על ידי פענוח פערי גיל במוח, בלב, בכבד ועוד, מדענים מראים שאין שני איברים מזדקנים באותו קצב, תגלית שיכולה להגדיר מחדש את האופן שבו אנו מנבאים מחלות, ממקדים טיפולים ומעצבים ניסויים באלצהיימר.
מחקר: שעונים מרובי איברים מבוססי MRI להזדקנות בריאה והערכת מחלות. קרדיט תמונה: VesnaArt / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת רפואת טבעחוקרים פיתחו שבעה פערי גיל ביולוגיים מבוססי תהודה מגנטית (MRIBAGs) על פני המוח, הלב, הכבד, הטחול, הכליה, רקמת השומן והלבלב. הם בדקו את המתאם המולקולרי שלהם, גנטיקה, חיזוי מחלות, קשרי תמותה ורלוונטיות לתוצאות ניסוי מחלת האלצהיימר.
רֶקַע
מה אם האיברים שלך מזדקנים במהירויות שונות? חוסר ההתאמה הזה יכול להסביר מדוע אדם אחד מפתח לחץ דם גבוה בעוד שאחר מתמודד עם סוכרת או אובדן זיכרון. הדמיית תהודה מגנטית (MRI) מאפשר לרופאים להציץ באופן לא פולשני במבנה האיברים ובתפקודם. "שעונים מזדקנים" שנבנו עם אינטליגנציה מלאכותית/למידת מכונה (AI/ML) כבר מעריכים את "גיל המוח", אבל רוב השעונים מתעלמים משאר הגוף. בינתיים, קבוצות גדולות כמו הביובנק הבריטי (UKBB) מספקים כעת נתוני MRI מרובי איברים, וכלי Omics יכולים למפות חלבונים, מטבוליטים וגנים שעוקבים אחר ביולוגיה של הזדקנות. לציבור אכפת כי שעונים אלו עשויים לחזות מחלות ולהתאים מניעה. מחקר נוסף צריך לאמת מהימנות, הוגנות והכללה בין אוכלוסיות.
לגבי המחקר
החוקרים הרכיבו תכונות MRI מרובות איברים מה- UKBB וקבוצות קשורות להפיק שבע MRIBAGsההבדל בין AI/ML-גיל חזוי וגיל כרונולוגי. מודלים של חיזוי גיל כללו מפעיל הכיווץ המוחלט לפחות ובחירה (פְּלָצוּר) רגרסיה וליניארי תמיכה וקטור רגרסטור (SVR), מכוון באמצעות אימות צולב מקונן וחוזר. ביצועי המודל הוערכו עם ממוצע שגיאה מוחלטת (MAE) ו-r של פירסון, לאחר מכן מותאם באמצעות תיקון הטיית גיל המיושם בדרך כלל בהדמיה עצבית. רק משתתפים ללא פתולוגיות מקודדות שימשו להכשרת מודלים ובדיקות פנימיות; ערכה עצמאית בתוך ההפצה סיפקה הערכה חסרת פניות. מודלים של איברי בטן הראו יכולת הכללה נמוכה יותר עקב קולינאריות ופנוטיפים מוגבלים שמקורם בהדמיה.
לאחר מכן, מחקרי האגודה הכוללת פרוטאום (ProWAS) מקושר לכל אחד MRIBAG ל-2,923 חלבוני פלזמה (פלטפורמת Olink). מחקרי איגוד רחב מטבולום (MetWAS) בדקו 327 מטבוליטים. בקרת איכות שולבה ביטוי חלבון מנורמל (NPX) ספים ומגבלה של זיהוי (LOD).
מחקרי איגוד רחב גנום (GWAS) אפיינו פולימורפיזמים נפוצים של נוקלאוטיד בודד (SNPs) הקשורים ל MRIBAGs; תורשה וקשרים בין תכונות נאמדו עם רגרסיה של ציון חוסר שיווי משקל (Linkage Disequilibrium Score).LDSC). לוקוס תכונה כמותית ביטוי (eQTL) ומיפוי כרומטין-אינטראקציה, בתוספת לוקליזציה בייסיאנית, גנים עם עדיפות. חיפושי גנים של תרופות השתמשו במסד הנתונים של אינטראקציות בין תרופות (DGIdb). הממצאים הגנטיים הללו היו גישושים ודורשים אימות.
התועלת הקלינית נבדקה עם סיווג בינלאומי של מחלות, עדכון עשירי (ICD-10) תוצאות תקריות, תמותה מכל הסיבות באמצעות מודלים של קוקס, ומסלולים קוגניטיביים בטיפול האנטי-עמילואיד במחלת אלצהיימר אסימפטומטית (A4) ניסוי solanezumab תוך שימוש בתרכובת קוגניטיבית פרה-קלינית של אלצהיימר (PACC). ציוני סיכון פוליגניים (PRSs) פותחו בניתוחים מפוצלים, אם כי השונות הכוללת שהוסברה הייתה צנועה.
תוצאות המחקר
מודלים אופטימליים עבור שבעת האיברים הראו קשרים בינוניים עד חזקים בין גיל חזוי וכרונולוגי (r ≈ 0.23, 0.77 של פירסון) עם MAE כחמש שנים בסט העצמאי, בתוך ההפצה, לפני תיקון הטיית גיל, הדגשת ביצועי מוח/לב והזדמנויות לשיפור דגמי בטן.
ProWAS זיהה מאות קישורי חלבון-איברים, עם כליות וטחול MRIBAGs מראה הכי הרבה אסוציאציות חלבון. סמנים בולטים המועשרים באיברים כללו את מולקולת הדבקה של תאי כלי דם 1 (VCAM1) עבור טחול ו-Phospholipase A2 Group IB (PLA2G1B) ללבלב. MetWAS גילו 758 קשרים משמעותיים של מטבוליטים (לדוגמה, קריאטינין עם כליות MRIBAG; תת-מחלקות פוספוליפידים על פני כבד, מוח, לב, טחול ושומן), מה שמציע גם ביולוגיה ספציפית לאיברים וגם תקשורת בין איברים.
GWAS חשפו 53 משמעותיים MRIBAG-זוגות לוקוס ו SNP תורשתיות (h²) של 0.29 עד 0.47 בקירוב. LDSC הראה העשרה ספציפית לרקמות, למשל, לב MRIBAG תורשתיות מועשר בכרומטין פעיל של רקמות לב. מתאמים גנטיים מחוברים MRIBAGs עם שעונים מולטי-אומיקס קודמים ונקודות קצה למחלות.
רנדומיזציה מנדלית הציעה מסלולים סיבתיים פוטנציאליים אך לא מאושרים, כגון יתר לחץ דם המגביר את הלב MRIBAGמחלת אלצהיימר מגבירה את הכבד MRIBAGוקשר הפוך בין כליות MRIBAG וסוכרת מסוג 2. יש לפרש ממצאים אלו בזהירות. שילוב eQTL ועדויות לאינטראקציה של כרומטין עם לוקליזציה משותפת על פני שעונים פרוטאומיים ומטבולומיים נתנו עדיפות ל-62 גנים. DGIdb שאילתות הדגישו תשעה גנים מועמדים שניתן לסמים (לדוגמה, Aldehyde Dehydrogenase 2 (ALDH2) מקושר לשיעורי תרופות נוירו-פסיכיאטריות וקרדיו-מטבוליות מרובות), המצביע על הזדמנויות חקירת ייעודיות במקום התערבויות מאומתות.
בניתוחי מחלות אירועים, מוח, שומן ולבלב MRIBAGsוללבלב PRSחזוי סוכרת שאינה תלויה באינסולין (ICD-10 E11.9). מוֹחַ MRIBAG צפי גם להפרעות חרדה ודימום במערכת העיכול; לֵב MRIBAG יתר לחץ דם ניבא, בהתאם לתוצאות הגנטיות. להישרדות, מוח ושומן גבוהים יותר MRIBAGs סימן סיכון מוגבר לתמותה מכל הסיבות, בעוד כבד וטחול גבוהים יותר MRIBAGs היו מגינים, אפילו בניתוח רגישות "ללא מחלות", ורמזו על מאגרי איברים מובהקים המחסנים את גורמי הדחק של ההזדקנות.
ב- A4 ניסוי solanezumab, משתתפים עם הזדקנות מוח מואצת (מוח תחתון MRIBAG) נשמר גבוה יותר PACC ציונים מעל 240 שבועות מאלה עם הזדקנות מואצת, הן בזרועות התרופות והן בזרועות הפלצבו. עם זאת, אף אחת מהתת-קבוצות לא הראתה הפרדה בין תרופה לפלצבו, מה שמצביע על כך שהטרוגניות ההזדקנות לא הייתה מיוחסת ליעילות Solanezumab. זה ממחיש איך MRIBAGs יכול לשכב מראש ניסויים כדי להבהיר מסלולים ולהפחית רעש.
מסקנות
לסיכום, שבע MRIBAGs מציעים עדשה מעשית לכל הגוף להזדקנות המקשרת בין הדמיה לחלבונים, מטבוליטים, גנים ותוצאות בעולם האמיתי. שעונים ספציפיים לאיברים אלו היו קשורים למצבים נפוצים כגון סוכרת שאינה תלויה באינסולין ויתר לחץ דם, סימנו הבדלים בסיכון לתמותה מכל הסיבות, ועקבו אחר מסלולים קוגניטיביים בניסוי מרכזי למניעת אלצהיימר, תובנות חשובות עבור חולים, משפחות, רופאים ומערכות בריאות. על ידי הדגשת יעדי גנים מועדפים מה- DGIdbהמסגרת מצביעה גם על הזדמנויות ליצירת השערות של תרופות.
יַחַד, MRIBAGs עשוי ליצור גשר בר-פעולה מ-MRI שגרתי למניעת דיוק, התערבויות מוקדמות יותר וניסויים קליניים חכמים יותר, בהמתנה לאימות אורכית באוכלוסיות מגוונות.
