שעונים אפיגנטיים חדשים מבחינים בין סיבות והשפעות של הזדקנות

חוקרי הזדקנות הכירו זה מכבר בקשר בין מתילציה של DNA; שינויים במבנה הגנטי שלנו המעצבים את תפקוד הגנים, והשפעתו על תהליך ההזדקנות. יש לציין כי אזורים ספציפיים ב-DNA שלנו, הידועים כאתרי CpG, קשורים יותר להזדקנות. בעוד שבחירות אורח חיים, כמו עישון ודיאטה, משפיעות על מתילציה של DNA, כך גם תורשה גנטית שלנו, מה שמסביר מדוע אנשים בעלי אורח חיים דומה עשויים להזדקן בקצב שונה.

שעונים אפיגנטיים קיימים מנבאים גיל ביולוגי (הגיל האמיתי של התאים שלנו ולא כרונולוגי) באמצעות דפוסי מתילציה של DNA. עם זאת, עד כה, אף שעונים קיימים לא הבחינו בין הבדלי מתילציה שגורמים להזדקנות ביולוגית לבין אלה שפשוט מתואמים עם תהליך ההזדקנות.

באמצעות מערך נתונים גנטי גדול, המחבר הראשון Kejun (Albert) Ying, סטודנט לתואר שני במעבדת Gladyshev, ביצע אקראיות מנדלית (EWMR) ברחבי אפיגנום, טכניקה המשמשת להזזה אקראית של נתונים ולביסוס סיבתיות בין מבנה ה-DNA לתכונות הניתנות לצפייה. על 20,509 אתרי CpG גורמים לשמונה מאפיינים הקשורים להזדקנות. שמונה התכונות הקשורות להזדקנות כללו תוחלת חיים, אריכות ימים קיצונית (מוגדרת כהישרדות מעבר לאחוזון ה-90), תוחלת בריאות (גיל בהיארעות ראשונה של מחלה קשה הקשורה לגיל), מדד השבריריות (מדד לשבריריותו של האדם על סמך הצטברות הבריאות ליקויים במהלך חייהם), דירוג בריאות עצמי ושלוש מדידות רחבות הקשורות להזדקנות המשלבות היסטוריה משפחתית, מצב סוציו-אקונומי וגורמים בריאותיים אחרים.

מתוך מחשבה על תכונות אלו ואתרי ה-DNA המשויכים אליהם, יצר יינג שלושה מודלים, המכונים CausAge, שעון כללי החוזה גיל ביולוגי על סמך גורמי DNA סיבתיים, ו-DamAge ו-AdaptAge, הכוללים רק שינויים מזיקים או מגנים. לאחר מכן ניתחו החוקרים דגימות דם מ-7,036 אנשים בגילאי 18 עד 93 מ"דור דור סקוטלנד" ובסופו של דבר אימנו את המודל שלהם על נתונים מ-2,664 פרטים בקבוצה.

עם הנתונים הללו, חוקרים פיתחו מפה המציינת אתרי CpG אנושיים הגורמים להזדקנות ביולוגית. מפה זו מאפשרת לחוקרים לזהות סמנים ביולוגיים הגורמים להזדקנות ולהעריך כיצד התערבויות שונות מקדמות אריכות ימים או מאיצים את ההזדקנות.

מדענים בדקו את תקפות השעונים שלהם על נתונים שנאספו מ-4,651 אנשים במחקר הלב פרמינגהם ובמחקר ההזדקנות הנורמטיבית. הם מצאו כי DamAge נמצא בקורלציה עם תוצאות שליליות, כולל תמותה, ו-AdaptAge מתאם עם אריכות ימים, מה שמצביע על כך שנזק הקשור לגיל תורם לסיכון למוות בעוד ששינויים מגנים במתילציה של DNA עשויים לתרום לתוחלת חיים ארוכה יותר.

לאחר מכן, הם בדקו את יכולתם של השעונים להעריך את הגיל הביולוגי על ידי תכנות מחדש של תאי גזע (הפיכת תאים מיוחדים, כמו תאי עור, חזרה למצב צעיר יותר ופחות מוגדר שבו הם יכולים להתפתח לסוגים שונים של תאים בגוף). בעת החלת השעונים על התאים החדשים שעברו טרנספורמציה, DamAge ירד, מה שמצביע על ירידה בנזק הקשור לגיל במהלך תכנות מחדש, בעוד AdaptAge לא הראה דפוס מסוים.

לבסוף, הצוות בדק את ביצועי השעונים שלהם בדגימות ביולוגיות מחולים עם מצבים כרוניים שונים, כולל סרטן ויתר לחץ דם, כמו גם דגימות שנפגעו מבחירות אורח חיים כמו עישון סיגריות. DamAge גדל בעקביות במצבים הקשורים לנזק הקשור לגיל, בעוד AdaptAge ירד, ולמעשה לוכד התאמות הגנה.

"הזדקנות היא תהליך מורכב, ועדיין איננו יודעים אילו התערבויות נגדו אכן פועלות", אמר גלדישב. "הממצאים שלנו מציגים צעד קדימה לחקר ההזדקנות, ומאפשרים לנו לכמת את הגיל הביולוגי בצורה מדויקת יותר ולהעריך את היכולת של התערבויות הזדקנות חדשות להגדיל את אורך החיים."