Search
Study: The androgen clock is an epigenetic predictor of long-term male hormone exposure. ​​​​​​​Image Credit: ivector / Shutterstock

שעון אנדרוגן חושף כיצד הורמונים מעצבים את ההזדקנות והבריאות

שעון האנדרוגן משכתב את מדע ההזדקנות, ומציע דרך מדויקת למדוד את החשיפה להורמונים והשפעותיה העמוקות על בריאות, אריכות ימים וביולוגיה.

מחקר: שעון האנדרוגן הוא מנבא אפיגנטי לחשיפה ארוכת טווח להורמונים גבריים. קרדיט תמונה: ivector / Shutterstock

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת Proceedings of the National Academy of Sciences, מדענים חקרו סמן אפיגנטי חדשני בשם "שעון אנדרוגן", המודד במדויק חשיפה ארוכת טווח להורמונים גבריים. על ידי התמקדות בשינויים במתילציה של חומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA), הם בחנו כיצד רמות הורמונליות משפיעות על שעון זה בזכרים ובנקבות ודנו ביישומיו הפוטנציאליים בחקר ההזדקנות, ברפואה ובחקלאות.

סמנים אפיגנטיים של הזדקנות

ההזדקנות כרוכה בירידה ביולוגית הדרגתית, המסומנת על ידי שינויים מולקולריים כגון שינויים במתילציה ב-DNA. מתילציה של DNA היא מנגנון אפיגנטי מרכזי וממלאת תפקיד קריטי בוויסות ביטוי גנים, כאשר אתרים ספציפיים בגנום מציגים שינויים עקביים במתילציה לאורך זמן.

התנהגות צפויה זו הובילה להתפתחותם של שעונים אפיגנטיים שמעריכים גיל ביולוגי וכרונולוגי. בעוד שעונים אלה מספקים תובנות לגבי ההזדקנות, המנגנונים הבסיסיים שלהם עדיין לא מובנים. מחקר קודם מצביע על קשר בין הורמוני מין להזדקנות בהתבסס על התצפית שמניפולציה הורמונלית, כמו כריתת גונדקטומיה, משפיעה על תוחלת החיים ועל שיעורי ההזדקנות האפיגנטיים.

יתרה מזאת, עדויות מתעוררות הציעו גם פיתוח של דפוסי מתילציה ספציפיים למין, במיוחד באזורים הרגישים לאנדרוגן. עם זאת, התפקיד המדויק של אנדרוגנים בהנעת שינויים אלה לא נחקר לעומק.

המחקר הנוכחי

החוקרים השתמשו בטכניקות מתילציה מתקדמות של DNA כדי לפתח ולבדוק את שעון האנדרוגן ככלי אפיגנטי למדידת חשיפה מצטברת לאנדרוגן ביונקים. הם אספו דגימות רקמה מכבשים ועכברים בתנאים אנדרוגנים מגוונים. עבור דגימות כבשים, ה-DNA הופק מרקמת אוזניים של זכרים ונקבות שלמים ומסורסים ומרקמת שריר שמקורה באטליז וחוות מקומיות.

המחקר השתמש בשיטות עם תפוקה גבוהה כגון רצף אמפליקוני ביסולפיט מקודדים למדידת מתילציה באתרי ציטוזין-פוספט-גואנין (CpG) הרגישים לאנדרוגן, תוך מיקוד ספציפי לאתר המתילציה cg21524116. אתר זה נבחר בשל יכולת הניבוי המשמעותית שלו במחקרים קודמים.

החוקרים ערכו גם ניסויים במניפולציה של אנדרוגנים בעכברים. אלה כללו מודלים גנטיים כגון עכברי נוקאאוט לקולטן אנדרוגן וחשיפה כרונית לאנדרוגן בנקבות המשתמשות בשתלי דיהידרוטסטוסטרון (DHT). לאחר מכן, הם ניתחו DNA מרקמות כמו הזנב, השריר והכליה לצורך שינויים במתילציה. יש לציין כי רקמות עם ביטוי קולטן אנדרוגן גבוה הציגו שינויים משמעותיים במתילציה, בעוד שרקמות עם ביטוי קולטן מינימלי, כגון רקמת כבד, לא הראו.

המחקר גם אימת את הממצאים על פני פלטפורמות, תוך שימוש הן ברצף והן במערכי מתילציה מותאמים אישית. בנוסף, כדי להבטיח את דיוק הממצאים, החוקרים שילבו מודלים סטטיסטיים קפדניים ושיטות אימות צולב להשאיר אחד החוצה כדי להעריך את הביצועים של שעון האנדרוגנים בחיזוי חשיפת אנדרוגנים. המודל הראה דיוק ניבוי יוצא דופן, עם שגיאות אבסולוטיות חציוניות של 4.3 חודשים בכבשים ו-1.4 חודשים בעכברים, בהשוואה לאומדי גיל אפיגנטי מובילים.

ממצאים מרכזיים

המחקר הראה כי תקתוק שעון האנדרוגנים תלוי בנוכחות של אנדרוגנים וקולטנים פונקציונליים אנדרוגנים, מה שהדגיש את הפוטנציאל שלו להערכות חשיפה הורמונליות מדויקות. התוצאות הצביעו על כך ששעון האנדרוגן משמש כמנבא מדויק של חשיפה לאנדרוגן ארוכת טווח ביונקים.

אצל כבשים, מתילציה באתרים ספציפיים הרגישים לאנדרוגן הייתה בקורלציה חזקה עם חשיפה לאנדרוגן, כאשר הסירוס עצר לחלוטין את השעון וההשלמה מאיץ אותו בנקבות. בעכברים, טיפול כרוני ב-DHT גרם לדה-מתילציה משמעותית ברקמות בעלות ביטוי קולטן אנדרוגן גבוה, כולל שרירים, זנב וכליות, אך לא בכבד, שם ביטוי הקולטן הוא מינימלי.

יתר על כן, עכברי הנוקאאוט של קולטן האנדרוגן לא הראו שינויים במתילציה גם כאשר נחשפו לאנדרוגנים, מה שאישר את תפקידו החיוני של הקולטן בהפעלת השעון. עם זאת, חשיפה לאנדרוגן טרום לידתי לא שינתה את המתילציה בעכברים בוגרים, מה שמצביע על כך שהרגישות של השעון מוגבלת לרמות אנדרוגנים ספציפיות ולהקשרי חשיפה. ממצא זה מדגיש את האופי תלוי המינון והרקמות הספציפי של תפקוד שעון האנדרוגן.

החוקרים גם אימתו את יכולת השעון לחזות חשיפת אנדרוגנים על פני סוגי רקמות ופלטפורמות שונות והדגימו רמות דיוק השוות לאומדי גיל אפיגנטי קיימים. יתרה מכך, האימות הצול חשף שולי שגיאה מינימליים. אמינות חוצת פלטפורמות זו משמעותית עבור יישומים פוטנציאליים במערכות ביולוגיות מגוונות. חשוב לציין, השעון יכול להבדיל בין זכרים ונקבות ולזהות חשיפה מוגזמת לאנדרוגן מעבר לרמות הטבעיות. ממצאים אלו הצביעו על כך ששעון האנדרוגן היה סמן אפיגנטי שניתן להשתמש בו כדי לנטר מצבים הקשורים לאנדרוגן, לזהות שימוש לרעה בהורמונים ולקדם את מחקר ההזדקנות.

יישומים ומגבלות

שעון האנדרוגן מציע אפשרויות מרגשות לרפואה, חקלאות ומחקר הזדקנות. לדוגמה, בחקלאות, זה יכול לעזור להעריך את איכות הבשר על ידי זיהוי חשיפה לאנדרוגן בבעלי חיים וזיהוי שימוש לרעה בסטרואידים. זה עשוי לכלול הבחנה בין בשר איכותי לבין "כתם ראם" בלתי רצוי המאופיין בריח וטעם עזים בבשר מכבשים זכרים שלמים. באופן דומה, ברפואה, ניתן להפעיל את השעון כדי לזהות מצבים כמו תסמונת שחלות פוליציסטיות (PCOS), היפרפלזיה מולדת של יותרת הכליה והתעללות בסטרואידים אנבוליים אצל ספורטאים. עם זאת, הרגישות הנוכחית שלו לרמות אנדרוגנים נמוכות יותר, כמו אלו הקשורות ל-PCOS, נותרה מוגבלת ודורשת חידוד נוסף עבור יישומים קליניים רחבים יותר.

למרות הפוטנציאל שלו, המחקר הכיר במספר מגבלות. הביצועים של שעון האנדרוגן על פני מינים, כולל בני אדם, נותרו בלתי נחקרים. בנוסף, הקשר בין מינון האנדרוגן, משך החשיפה ושינויים במתילציה עדיין לא מובן במלואו. יש צורך במחקר נוסף כדי לטפל בפערים הללו ולייעל את השעון לשימוש אבחוני.

מסקנות

המחקר קבע כי שעון האנדרוגן הוא כלי אפיגנטי חדשני המסוגל למדוד את החשיפה לאנדרוגן בדיוק יוצא דופן. החוקרים הדגישו גם את היישומים הפוטנציאליים שלו ברפואה, בחקלאות ובמדעי ההזדקנות על ידי חשיפת ההסתמכות על נוכחות אנדרוגנים ופעילות קולטן. הם מאמינים ששעון האנדרוגן מציע הזדמנות ייחודית לחקור את יחסי הגומלין בין הורמונים לאפיגנטיקה, ויכול לתרום תובנות חשובות לגבי מנגנוני הזדקנות וויסות הורמונלי. יכולתו חסרת תקדים למניפולציה באמצעות מתן אנדרוגנים או אפנון קולטן מספק מודל ניסיוני רב עוצמה להבנת ההזדקנות האפיגנטית.

דילוג לתוכן