המיקרוביום – טריליוני החיידקים, הווירוסים והפטריות שחיים בשקט בגופנו – ממלא תפקיד מכריע בעיצוב בריאות האדם על ידי מתן מגוון מיקרו-נוטריינטים הנחוצים לתפקודים חיוניים. אבל המיקרואורגניזמים הזעירים האלה יכולים לספק יתרונות יוצאי דופן אפילו יותר על ידי הגעה עמוק לתוך התאים כדי לפענח במדויק את המידע הגנטי שיוצר חלבונים, אבני הבניין של החיים.
במאמר שפורסם לאחרונה ב ביולוגיה של תא הטבעחוקרים מאוניברסיטת שיקגו זיהו שתי מולקולות קטנות המיוצרות על ידי חיידקי מעיים, queuine והמבשר הכימי שלו Pre-queuosine 1 (preQ1), שמתחרות על שליטה במכונות בניית החלבון של התאים שלנו. התגלית מגלה ששני מטבוליטים חיידקיים אלה פועלים בכיוונים מנוגדים, במיוחד בתור כדי לקדם את צמיחת התאים, ו-PreQ1 כדי לעצור את צמיחת התאים. המחקר מצביע על כך שהטבע מדכא הצמיחה של מטבוליטים מיקרוביאליים ספציפיים עשוי להיות שימושי בפיתוח טיפולים חדשים בסרטן.
מדהים לראות כיצד שני המטבוליטים של החיידקים יכולים לתכנת מחדש תהליכים בסיסיים כמו תרגום בדרכים מנוגדות בתוך התאים שלנו כדי להכתיב את צמיחת התאים."
טאו פאן, דוקטורט, מחבר בכיר, פרופסור לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית והוועדה למיקרוביולוגיה, אוניברסיטת שיקגו
תפקוד חיוני של מטבוליטים מיקרוביאליים
בתוך כל תא, קבוצה של מולקולות הנקראות העברה RNAs (tRNAs) פועלות כמתרגמים הקוראים קוד גנטי ובונים חלבונים, חומצת אמינו אחת בכל פעם. tRNAs אלה עוברים לעתים קרובות שינויים כימיים כדי לכוונן עד כמה הם פועלים בצורה מדויקת ויעילה. כאשר משהו משתבש עם שינויים אלה, זה יכול להוביל למצבים פתולוגיים כמו סרטן והפרעות נוירולוגיות.
בתאי יונקים, ישנם כמעט 40 סוגים כימיים של שינוי tRNA; מבין אלה, המורכב ביותר הוא שינוי הקוואוזין (Q). התאים שלנו לא יכולים לעשות את זה בעצמם ולכן מסתמכים על חיידקי מעיים או דיאטה כדי לספק queuine, אבן בניין המשמשת להתקנת השינוי הספציפי הזה. ה-Q-modified tRNAs (Q-tRNAs) חיוניים לריבוזומים, מפעלים זעירים בתוך התאים שמייצרים חלבונים, כדי לפענח מידע גנטי בצורה חלקה יותר, לשיפור המהירות והדיוק במיוחד במצבי לחץ.
בחיידקים, queuine הוא חלק ממסלול ביו-סינתטי ארוך יותר בן שמונה שלבים שמתחיל בגואנוזין טריפוספט. אחד מתוצרי הביניים בביו-סינתזה של Q-tRNA הוא preQ1, אשר נמצא כל הזמן בתא חיידקי ומשתחרר למעי כאשר חיידקים מתים.
"למרות שתפקיד התור בייצור Q-tRNA נחקר היטב, לא ידענו את ההשפעות של preQ1 בשינוי tRNA בתאי יונקים עד לעבודתנו", אמר פאן.
השפעות מפתיעות של preQ1
חוקרים במעבדת פאן ערכו ניסויים בעכברים כדי להבין את תפקידו של preQ1 בפיזיולוגיה של תאי יונקים ומצאו כי preQ1 קיים בפלזמה וברקמות של עכברים. והכי חשוב, הם הבחינו כי preQ1 הפחית באופן דרסטי את התפשטות התאים שגדלו בצלחות פטרי. באופן מעניין, השפעות אלו התהפכו על ידי טיפול בתור, והחזירו את הצמיחה לרמות נורמליות.
החוקרים הלכו צעד קדימה והזריקו לעכברים את preQ1 וגילו שה-preQ1 לא רק צף בזרם הדם אלא גם הגיע לרקמה. ברגע ש-preQ1 הגיע לתא, הוא יצר preQ1-tRNAs והפחית את צמיחת התאים. כאשר preQ1 ניתן לעכברים נושאי גידול, זה הפחית את צמיחת הגידול, מה שמצביע על כך ש-preQ1 יכול להיות מועמד חדש פוטנציאלי לטיפול בסרטן.
"ההשפעה החזקה ביותר של preQ1 שראינו הייתה על תאים דנדריטים, אחד מתאי החיסון המרכזיים שמתחילים תגובה חיסונית, ואפילו כמויות קטנות של preQ1 עצרו לחלוטין את התפשטותם", אמר פאן.
תזמון הוא הכל
עם תחלופה של חיידקים במעיים, preQ1 יהיה זמין באופן מיידי בעוד שהתור עשוי להימשך זמן רב יותר, מכיוון שהוא דורש תגובות אנזימטיות נוספות כדי להשתחרר לזרם הדם. משמעות הדבר היא שתאי יונקים נתקלים תחילה ב-preQ1 מאט הצמיחה, ובהמשך בתור מעודד צמיחה. תזמון זה עשוי להכין תאים מסוימים, כגון תאי חיסון, אשר יכולים לעזור לכוונן עדין את התגובות החיסוניות או לשמור על איזון רקמות.
הצוות גם חשף את המנגנון המולקולרי מאחורי ההשפעה של preQ1. ברגע שנכנס לתא, preQ1 מתחרה עם queuine עבור אותו אנזים שנקרא QTRT1/QTRT2, אשר משנה tRNAs. אבל tRNAs עם שינוי טרום-Q1 אינם יציבים ולכן הם מזוהים כפגומים ונהרסים על ידי אנזים בקרת האיכות של התא, IRE1. אנזים זה מסייע בדרך כלל בניהול קיפול חלבון בזמן לחץ ברשת האנדופלזמית, מערכת כבישים מהירים תאית המסייעת לארוז ולהעביר חלבונים. השפלה זו יכולה לעזור לתרגם גנים קריטיים לצמיחת תאים ולמטבוליזם.
המשמעות של אינטראקציה מארח-מיקרוב
המחקר הנוכחי חושף כיצד מטבוליטים של חיידקים יכולים לשבש את סינתזת החלבון של יונקים כדי להאט את חלוקת התאים, ולקדם את צמיחת התאים, מה שמרמז כי כימיה חיידקית לא רק משפיעה על העיכול והחסינות אלא גם מגיעה אל הליבה של הביולוגיה של התא כדי לווסת את האופן שבו הגנים שלנו באים לידי ביטוי.
"תוצאות אלו מראות ששני המטבוליטים המיקרוביאליים, שנולדו מאותו מסלול, יכולים לדחוף את התאים שלנו לכיוונים מנוגדים", אמר פאן.
ההשפעות המנוגדות של preQ1 ושל queuine מספקות הזדמנות לחקור דרכים להתאים את התזונה או הרכב המיקרוביום כדי לאזן את צמיחת התאים בסרטן ולמנוע מחלות אוטואימוניות.
המחקר, "שני מטבוליטים של מיקרוביום מתחרים על שינוי tRNA כדי להשפיע על התפשטות תאי יונקים ובקרת איכות התרגום,"נתמכה על ידי מענקים מהמכונים הלאומיים לבריאות, פיילוט ממרכז ה-CIID של אוניברסיטת שיקגו, יוזמת צ'אן-צוקרברג וקרן הגילוי של ג'נט ד.רולי של UCCCC.
מחברים נוספים כוללים את Wen Zhang, Sihao Huang, Olivia Zbihley, Dominika Rudzka, Luke Frietze, Mahdi Assari, Christopher Katanski, Marisha Singh, Christopher Watkins, Hankui Chen, Denis Cipurko, Amanda Sevilleja, Katherine Johnson, and Nicolas Chevrier מאוניברסיטת שיקגו; Kuldeep Lahry, Hélène Guillorit, Jennifer Falconi, Alexandre Djiane, Françoise Macari, Aurore Atina, Christophe Hirtz, Alexandre David מאוניברסיטת מונפלייה, צרפת; דלפין גורלן ודידייה וארלט מ-Herouville Saint Clair, צרפת.
