חוקרי Weill Cornell Medicine מצאו כי שני וריאנטים גנטיים המקנים סיכון גבוה למחלת אלצהיימר (AD) מעוררים יחד תגובה דלקתית מזיקה בתאי החיסון של המוח, במיוחד אצל נשים, במודל פרה-קליני.
הממצאים, שפורסמו ב-30 בספטמבר ב-Neuron, מדגישים את החשיבות של התחשבות בהבדלים בין המינים במחקר אלצהיימר – צעד שיכול בסופו של דבר להוביל לטיפולים מדויקים ויעילים יותר.
AD משפיעה על מיליוני אנשים ברחבי העולם, כאשר נשים מושפעות באופן לא פרופורציונלי – כמעט פי שניים יותר נשים מפתחות את המחלה בהשוואה לגברים. כדי לקדם גישות טיפוליות, החוקרים מנסים לקבוע את הבסיס להבדלים הללו בפגיעות. מחקרים קודמים הראו כי וריאנט גן בשם APOE4 מגביר את הסיכון ל-AD יותר בנשים בהשוואה לגברים. המחקר הנוכחי איפס את הפעילויות הסלולריות שהולכות ומשתבשות כאשר APOE4 וגרסה של הגן TREM2, שגם מעלה את הסיכון ל-AD, נמצאים ביחד אצל נשים. מכיוון שלחלבונים המקודדים על ידי גנים אלה יש מגוון תפקודים בתאים, לא היה ברור כיצד הווריאנטים המסוימים תורמים לפגיעות למחלה.
למרות שאלה הם שניים מגורמי הסיכון החזקים ביותר ל-AD, מעט ידוע על האופן שבו הם מגבירים את הסיכון למחלה והם לא נחקרו לעתים קרובות יחד. המטרה שלנו הייתה לשלב את גורמי הסיכון הללו כדי להדגיש אילו מסלולים משתנים כאשר הסיכון למחלה הוא החזק ביותר".
ד"ר לי גן, סופר בכירמנהל המכון לחקר מחלת האלצהיימר של הלן ורוברט אפל והפרופסור הנכבד ברטון פ. וג'ודית ב' רזניק למחלות ניווניות במכון לחקר המוח והנפש של משפחת Feil ב-Weill Cornell Medicine
ד"ר גאן והצוות שלה, כולל המחברת הראשית ד"ר ג'יליאן קרלינג, סטודנטית לתואר שני בבית הספר למדעי הרפואה של וייל קורנל בזמן המחקר, הקימו מודלים של עכברים ל-AD הנושאים גרסאות אנושיות של APOE4 ו-TREM2 R47H, א. גרסה נדירה המגבירה את הסיכון ל-AD פי 2-4.5. העכברים נשאו גם מוטציה שמובילה להתפתחות גושים של חלבון טאו – הנמצאים בשפע במוחות של AD וקשור קשר הדוק לירידה קוגניטיבית בחולים. הצוות בדק את העכברים בגיל 9-10 חודשים, בערך שווה ערך לגיל העמידה בבני אדם, כדי להעריך כיצד וריאנטים גנטיים אלה השפיעו על בריאות המוח.
הם מצאו כי עכברים נקבות, אך לא זכרים, עם APOE4 ו-TREM2 R47H גם יחד הפגינו נזק משמעותי לאזור המוח הממלא תפקיד חשוב בחשיבה ובזיכרון. נזק זה כלל גושי חלבון טאו חמורים יותר בהשוואה לאותם עכברים ללא שילובי גנים אלו.
החוקרים ייחסו את הנזק במוח הנשי הללו לתאי החיסון של המוח, הנקראים מיקרוגליה. בדרך כלל, המיקרוגליות מגנות על המוח, אך במקרה זה הן הפכו ל"מזדקנות", בהתייחסו לתאים מיושנים שאיבדו את יכולתם לתפקד כראוי. במקום לנקות תאים פגומים וגושי חלבון, מיקרוגליות מיושנות אלה משתהות ומשחררות כימיקלים דלקתיים דרך מסלול המכונה cGAS-STING. יש לציין כי המחקר מצא כי ההשפעות המזיקות הללו היו בולטות יותר בעכברים נקבות, ממצא המתאים לדיווחים לפיהם APOE4 מהווה סיכון חזק יותר לנשים מאשר לגברים.
"המחקר שלנו הראה שכאשר שני גורמי הסיכון לאלצהיימר משולבים אצל נקבות עם אגרגטים של טאו, מסלול ה-cGAS-STING הופך להיות מופעל מאוד", אמר ד"ר קרלינג. דיכוי המסלול המזיק הזה הוריד גורמי דלקת מזיקים והציל את פנוטיפ ההזדקנות במיקרוגליה.
המחקר מדגיש את הצורך לשקול את ההבדלים בין המינים במחקר ובטיפול באלצהיימר, אומרים החוקרים, שכן המחלה עלולה להתקדם בצורה שונה אצל גברים ונשים ולכן עשויה לדרוש גישות מותאמות, העיר ד"ר גן.
על ידי זיהוי התפקיד של מסלולים חיסוניים כמו cGAS-STING בהתקדמות של אלצהיימר, במיוחד אצל אנשים עם וריאנטים גנטיים בסיכון גבוה, החוקרים מקווים לפתוח את הדלת לאסטרטגיות חדשות לטיפול – ואולי גם למניעה.
