טוויסט חדש באסטרטגיה אנטי-סרטנית בת עשרות שנים הראה השפעות עוצמתיות נגד סוגי סרטן מרובים במחקר פרה-קליני של חוקרים מבית הספר לרפואה פרלמן באוניברסיטת פנסילבניה. הגישה הניסיונית, המשתמשת בקפסולות זעירות הנקראות שלפוחיות חוץ-תאיות קטנות (sEVs), יכולה להציע סוג חדשני של טיפול אימונותרפי, והיא מוכנה להתקדם לקראת פיתוח ובדיקות מתקדמים יותר.
היום ב התקדמות המדעהחוקרים מתארים כיצד השתמשו ב-sEVs, שהונדסו במעבדה מתאי אנוש, כדי למקד לקולטן משטח התא בשם DR5 (קולטן מוות 5) שיש לתאי גידול רבים. כאשר מופעל, DR5 יכול לגרום למוות של תאים אלה על ידי תהליך הרס עצמי הנקרא אפופטוזיס. חוקרים מנסים כבר יותר מ-20 שנה לפתח טיפולי סרטן מוצלחים המיועדים ל-DR5. הגישה החדשה, באמצעות sEVs מהונדסים למיקוד DR5, עלתה על נוגדנים מכווני DR5, שנחשבו לאסטרטגיית מיקוד DR5 מובילה. ה-sEVs היו רוצחים יעילים של מספר סוגי תאי סרטן בבדיקות צלחת מעבדה, וחסמו את צמיחת הגידול במודלים של עכברים, מה שאיפשר הישרדות ארוכה בהרבה מנוגדנים מכוונים ל-DR5.
לאסטרטגיה החדשה הזו יש מספר יתרונות בהשוואה לאסטרטגיות קודמות למיקוד DR5 וטיפולים אימונותרפיים נגד סרטן אחרים, ולאחר תוצאות פרה-קליניות מעודדות אלו, אנו מפתחים אותה עוד יותר עבור ניסויים קליניים בבני אדם. ראינו שחולים רבים נהנו מהתקדמות בתחום האימונותרפיה בסרטן, אך יודעים שיש עוד מה לעשות. זהו המוטיבציה שלנו לחפש אסטרטגיות חדשות לטיפולים סלולריים, במיוחד בסרטן גידול מוצק, כמו מלנומה, שם הטיפולים האימונותרפיים הנוכחיים פועלים רק עבור כמחצית מהחולים".
Xiaowei "George" Xu, MD, PhD, מחבר בכיר, פרופסור לפתולוגיה ורפואת מעבדה, וחבר במרכז למלנומה של טארה מילר במרכז אברמסון לסרטן של פן רפואה
דרך טובה יותר למקד ל-DR5
נראה שקולטן המוות DR5 התפתח, לפחות בחלקו כדי להרוס תאים ממאירים, שניזוקו. למרות ש-DR5 נראה כיעד אטרקטיבי לטיפולי סרטן, אלה שפותחו עד כה לא הצליחו לשלוט בצמיחת הגידול. שו וצוותו השתמשו בשלפוחיות חוץ-תאיות כדי למקד את DR5 מכיוון שהקפסולות הללו בגודל ננו – הקטנות בערך פי מיליון מתא T – מיוצרות ומופרשות באופן טבעי על ידי כמעט כל התאים. שלפוחיות חוץ-תאיות נושאות מולקולות שיכולות להעביר מסרים לתאים שמסביב.
עבור יישום זה, הצוות השתמש ב-sEVs שיוצרו על ידי תאי רוצח טבעי (NK), סוג של תאים חיסוניים שלעיתים קרובות יש להם תפקיד לוחם בסרטן. sEVs שמקורם ב-NK טובים בחדירת גידולים ומכילים בדרך כלל מולקולות רעילות לתאי גידול. שו והצוות שלו הנדסו את NK sEVs כך שיהיה להם שבר נוגדן שנקשר בחוזקה ל-DR5 ומפעיל אותו.
בניסויים בצלחת מעבדה, ה-sEVs נעים במיוחד לעבר DR5 ונקשרים ל-DR5 והרגו במהירות סוגי תאים סרטניים בעלי רמות גבוהות של ביטוי DR5, כולל מלנומה, תאי סרטן כבד ושחלות. בניסויים עם מודלים של עכברים של מלנומה, סרטן שד וכבד, ה-sEVs דיכאו חזק את צמיחת הגידול והאריכו את ההישרדות.
היפוך דיכוי חיסוני של הגידול
שו וצוותו הבחינו בניסויים שלהם שה-sEVs חבשו אגרופים אחרים נגד גידולים: הם תקפו תאים אחרים המבטאים DR5 הנקראים פיברובלסטים הקשורים לסרטן ותאי מדכאים שמקורם במיאלואיד, שגידולים משתמשים בהם כדי ליצור סביבם סביבה מדכאת חיסונית. ה-sEVs גם עוררו תאי T, והעניקו דחיפה נוספת להפעלה של מערכת החיסון נגד סרטן. בסך הכל, היכולת לכאורה של sEVs לשבש את הסביבה המדכאת את מערכת החיסון מעידה על כך שהם עשויים להצליח בגידולים מוצקים, שבהם המיקרו-סביבה של הגידול העוין הוכיחה את עצמה כמאתגרת עבור צורות רבות של אימונותרפיה.
שו ציין שניתן לייצר ולאחסן sEVs בקלות יחסית, מה שהופך אותם לטיפול "מדף" פוטנציאלי שניתן לתת לכל מטופל ולא ידרוש שליפת תאים מכל מטופל, כפי שקורה בטיפולים סלולריים מותאמים אישית אחרים. .
בשלב הבא, הצוות מתכנן לחדד את תהליך הייצור כדי להגדיל את הייצור עבור sEVs בדרגה קלינית ולערוך מחקרי בטיחות כדי להתכונן לניסויים קליניים בבני אדם.
המחקר מומן על ידי המכון הלאומי לבריאות (CA258113, CA261608, CA114046, CA284182). בקשה לפטנט על טכנולוגיה זו הוגשה מטעם אוניברסיטת פנסילבניה.
