מחקר שנערך לאחרונה בו היו מעורבים חוקרים מאוניברסיטת באזל מגלה כי האטת ההובלה התוך תאית של תרופות מבוססות RNA יכולה לשפר משמעותית את יעילותן. טיפולים מבטיחים אלה משמשים כיום לטיפול במחלות גנטיות נדירות.
ברפואה המודרנית, טיפולים מותאמים אישית הופכים חשובים יותר ויותר – במיוחד בטיפול במחלות גנטיות. גישה אחת מבטיחה כזו היא השימוש באוליגונוקלאוטידים כביכול אנטי-סנס (ASOS). מולקולות קטנות וסינתטיות אלה מפריעות באופן ספציפי למטבוליזם של תאים על ידי מניעת ייצור חלבונים הגורמים למחלות. טיפולים מבוססי RNA כאלה כבר משמשים בהצלחה לטיפול בהפרעות גנטיות חשוכות בעבר כמו טרשת רוחבית אמיוטרופית (ALS) וניוון שרירים של דושן.
יעילות מוגבלת של תרופות מבוססות RNA
עם זאת, אתגר מפתח הוא שרוב ה- ASOs לא מצליחים להגיע למטרה המיועדת שלהם בתוך התא ובכך אינם יכולים להשיג את הפוטנציאל הטיפולי המלא שלהם. במחקר שיתופי שפורסם בסרט "Nature Communications", צוות מחקר בינלאומי – כולל פרופסור אן ספנג מהביוזנטרום של אוניברסיטת באזל ומדענים מרוש – השתמש בטכנולוגיית CRISPR/CAS9 כדי לזהות גורמים המשפיעים באופן משמעותי על פעילות ASO. הממצאים פותחים דרכים חדשות לשיפור יעילות הטיפול ב- RNA ולהאצת התפתחותם.
נוקליאוטידים אנטי-סנס הם שברים גנטיים מעוצבים בהתאמה אישית, הנקשרים באופן ספציפי למולקולות RNA בתוך התא, ובכך מפריעות לסינתזת חלבון. לאחר הניתוח, מרבית ה- ASOs נלקחים על ידי התא ומגיעים לתחנות המיון של התא, מה שנקרא אנדוזומים, באמצעות שלפוחיות תחבורה קטנות. כדי להפעיל את השפעתם הטיפולית, עליהם לברוח מהאנדוזומים. אחרת, הם מוכרזים כ"פסולת סלולרית "ומועברים במהירות לליזוזומים לצורך השפלה. מכיוון שרק חלק קטן של ASOs מצליח להימלט, היעילות הכוללת שלהם מוגבלת.
זמן מגורים באנדוזומים כגורם קריטי
הסבירות ש- ASOs יברחו מהאנדוזומים קשורה קשר הדוק למהירות ההובלה התוך תאית: ככל שהם נשארים ארוכים יותר באנדוזום, כך הם צריכים לברוח יותר. באמצעות מסך CRISPR/CAS9 רחב גנום, החוקרים הפילו באופן שיטתי אלפי גנים כדי לחקור את השפעתם על יעילות ASO.
זיהינו מספר גדול של גנים המשפרים או פוגעים בפעילות ASO. רבים מהגנים הללו מעורבים בהובלה תוך -תאית של ASOS. "
ד"ר ליזה מלונג, סופרת וחוקרת ראשית ברוש
הצוות גם גילה כי הגן AP1M1 ממלא תפקיד מפתח בתהליך זה: הוא מווסת את ההובלה מהאנדוזום לליזוזום. "על ידי כיבוי סלקטיבי של הגן הזה, ASOs נשארים ארוכים יותר באנדוזומים ספציפיים", מסביר המחבר הבכיר של ד"ר פיליפ רודניקי, גם חוקר ברוש. "זמן המגורים הממושך הזה מגדיל את הסיכוי שלהם לברוח מהאנדוזומים ולהפוך לייעול." הן בתרבויות תאים והן במודל עכבר, גישה זו שיפרה משמעותית את יעילות ה- ASO מבלי לדרוש מינון מוגבר.
לקראת טיפולים יעילים יותר מבוססי RNA
המחקר מספק סקירה מקיפה של גנים המווסתים את פעילות ASO ומדגים כי האטת הובלה אנדוזומלית יכולה להגביר את היעילות הטיפולית של ASOs. "המפתח לטיפולים יעילים יותר טמון אפוא לא רק בתרופה עצמה, אלא גם בסחר תוך -תאי," מוסיפה אן ספאנגו "מושג זה עשוי לחול גם על תרופות אחרות ואפילו על פתוגנים חיידקיים ויראליים. קיצור זמן המגורים של פתוגנים באנדוזומים עשוי להפחית את הסיכוי שלהם לברוח ולשכפל בתוך התא. זה עשוי לייצג אסטרטגיה חדשה במאבק בזיהומים. "
