תאי עצב במוח דורשים כמות עצומה של אנרגיה כדי לשרוד ולשמור על הקשרים שלהם לתקשורת עם תאי עצב אחרים. במחלת אלצהיימר, היכולת לייצר אנרגיה נפגעת, והקשרים בין תאי עצב (הנקראים סינפסות) בסופו של דבר מתפרקים וקמלים, וגורמים לזיכרונות חדשים לדעוך ולהיכשל.
צוות מחקר של Scripps, מדווח בכתב העת מדע מתקדם ב-18 בינואר 2024, זיהה כעת את התגובות האנרגטיות בתאי המוח שמתפקדות בצורה לא תקינה ומובילה לניוון עצבי. על ידי שימוש במולקולה קטנה כדי לטפל בתפקוד התקלה, שהתרחשה במיטוכונדריה-;יצרני האנרגיה העיקריים של התא-; החוקרים הראו שחיבורי נוירון-נוירון רבים שוחזרו בהצלחה במודלים של תאי עצב שנגזרו מתאי גזע חולי אלצהיימר אנושיים. ממצאים אלה מדגישים ששיפור חילוף החומרים במיטוכונדריה יכול להיות יעד טיפולי מבטיח לאלצהיימר והפרעות נלוות.
חשבנו שאם נוכל לתקן את הפעילות המטבולית במיטוכונדריה, אולי נוכל להציל את ייצור האנרגיה. בשימוש בתאי עצב אנושיים שמקורם באנשים עם אלצהיימר, הגנה על רמות האנרגיה הספיקה כדי להציל מספר רב של קשרים עצביים".
סטיוארט ליפטון, ד"ר, דוקטורט, סופר בכיר, פרופסור מוכשר בקרן משפחה שלבית ומנהל שותף של המרכז לתרופות ניווניות ניווניות במחקר סקריפס, ונוירולוג קליני בלה ג'ולה, קליפורניה
במחקר החדש, ליפטון וצוותו מצאו חסימה באנזימים שמייצרים אנרגיה עקב תג לא תקין של אטומי חנקן (N) וחמצן (O) על אטום גופרית (S), כולם יחד יוצרים "SNO" לא מתפקד. אֶנזִים. תגובה זו נקראת S-nitrosylation, והצוות הוכיח ש"SNO-Storm" וירטואלי של תגובות אלו התרחשה בתאי העצב של אלצהיימר.
ליפטון ועמיתיו גילו בתחילה את ה"תג SNO" על אנזימי אנרגיה על ידי השוואה בין מוחות אנושיים (שהושגו בנתיחה מאנשים עם מחלת אלצהיימר) לאלה ללא מחלת מוח. החוקרים יצרו לאחר מכן תאי עצב מתאי גזע שמקורם בביופסיות עור של אנשים עם וללא מוטציה גנטית הגורמת למחלת אלצהיימר. לאחר מכן, באמצעות סדרה של תוויות מטבוליות ומכשיר למדידת חמצן, הם חישבו את ייצור האנרגיה התאית וזיהו חסרונות ייחודיים בתאי עצב האלצהיימר בהשוואה לבקרות.
החוקרים גילו שלנוירונים יש שיבושים במחזור קרבס – התהליך הסלולרי במיטוכונדריה המייצר את רוב מקור הכוח המולקולרי המכריע של הגוף, ATP. הצוות זיהה צוואר בקבוק (או בלוק) בשלב שבו נוצרת מולקולת מפתח: סוקסינאט, שמניע חלק גדול מהייצור הבא של ATP. במחקר, צוואר הבקבוק עכב את יכולת המיטוכונדריה לייצר את האנרגיה הדרושה לשמירה על נוירונים והקשרים הרבים ביניהם.
החוקרים שיערו שאם יצליחו לספק חלק ממולקולות הסוקסינאט החסרות, הם עשויים להיות מסוגלים לשחזר את ייצור האנרגיה, ובעצם להזניק את מחזור קרבס המיטוכונדריאלי שנתקע. מכיוון שסוקסינאט לא עובר בקלות פנימה או החוצה מהתאים, הם השתמשו באנלוג שיכול לעבור טוב יותר דרך ממברנות תאי עצב. האסטרטגיה עבדה, שיפרה עד שלושה רבעים מהסינפסות שאבדו, תוך מניעת ירידה נוספת.
"סוקסינאט אינו תרכובת שאנשים יכולים כעת לקחת כטיפול, אבל זו הוכחה לעיקרון שאתה יכול להמריץ מחדש את מחזור קרבס", אומר ליפטון. "היופי במחקר הוא שהצלחנו להראות זאת בתאי עצב חיים שמקורם בחולי אלצהיימר, אבל אנחנו עדיין צריכים להמציא תרכובת הרבה יותר טובה על מנת לפתח תרופה יעילה לבני אדם".
לליפטון יש היסטוריה של פיתוח תרופות מאושרות על ידי ה-FDA למחלת אלצהיימר, כמו Namenda®, והיא מכירה בכך שנדרשת כאן הרבה יותר עבודה כדי לייצר תרופה נוספת לשימור אנרגיה שהיא גם בטוחה וגם יעילה בבני אדם. המעבדה שלו תמשיך לרדוף אחרי מחזור קרבס המיטוכונדריאלי כיעד טיפולי מבטיח בתקווה שיוכלו לשחזר את הקישוריות הנוירונית בחולים עם אלצהיימר, ובכך לעצור את התקדמות המחלה ולשפר את התפקוד הקוגניטיבי.
