שיפור הבטיחות והיעילות של טיפול בסרטן השד והשחלות

חלק מהטיפולים נגד סרטן מכוונים לא רק לתאי גידול אלא גם לתאים בריאים. אם ההשפעות שלהם על האחרון חזקות מדי, השימוש בהם יכול להפוך למגביל. צוות מאוניברסיטת ז'נבה (UNIGE), בשיתוף פעולה עם FoRx Therapeutics מבוססת באזל, זיהה את מנגנון הפעולה של מעכבי PARP, המשמשים במיוחד לסרטן השד והשחלות בחולים הנושאים את המוטציה בגן BRCA. מעכבים אלה חוסמים שתי פעילויות ספציפיות של חלבוני PARP. על ידי חסימת אחד מהם, ההשפעה הרעילה על תאים סרטניים נשמרת, בעוד תאים בריאים נשמרים. עבודה זו, שפורסמה בכתב העת טֶבַעיעזור לשפר את היעילות של טיפולים אלו.

למרות אלפי הנגעים שפוגעים ב-DNA שלנו מדי יום, הגנום של התאים שלנו יציב במיוחד הודות למערכת תיקון יעילה במיוחד. בין הגנים המקודדים לחלבוני תיקון נמצאים BRCA1 ו-BRCA2 (עבור BReast Cancer 1 ו-2), המעורבים במיוחד בהפסקות סליל כפול של DNA. נוכחות של מוטציות בגנים אלו (בערך 2 מתוך כל 1,000 נשים) עלולה לגרום לאי תיקון של DNA פגום, ולהגביר מאוד את הסיכון ללקות בסרטן השד או השחלות (או סרטן הערמונית בגברים).

תאים לא סרטניים נהרגים על ידי טיפולים

מעכבי PARP שימשו לטיפול בסוג זה של סרטן במשך כ-15 שנים. חלבוני PARP יכולים לזהות שברים או מבנים חריגים בסליל הכפול של ה-DNA. לאחר מכן, PARPs נצמדים באופן זמני ל-DNA, ומסנתזים שרשרת של סוכרים אשר פועלת כאות אזעקה לגיוס החלבונים המעורבים בתיקון ה-DNA. טיפולים המבוססים על מעכבי PARP חוסמים פעילויות אלו ולוכדים את חלבון PARP על ה-DNA. אז אין אות אזעקה שיפעיל תיקון DNA.

טיפול זה מתגלה כרעיל עבור תאים הגדלים במהירות כמו תאים סרטניים, אשר יוצרים יותר מדי מוטציות מבלי להספיק לתקן אותן ובכך נגזר דינם למות. אבל הגוף שלנו הוא גם בית לתאים בריאים שצומחים במהירות. זה המקרה, למשל, של תאים המטופואטיים – מקורם של תאי דם אדומים ולבנים – שגם הם, כקורבנות עזר, נהרסים באופן מסיבי על ידי טיפולי אנטי-PARP.

המנגנונים שבהם תרופות אנטי-PARP הורגות תאים (סרטניים או לא) עדיין לא מובנים. המעבדה של פרופסור Thanos Halazonetis במחלקה לביולוגיה מולקולרית ותאית בפקולטה למדעים של UNIGE, בשיתוף עם FoRx Therapeutics, ניתחה את מנגנוני הפעולה של מעכבי PARP. המדענים השתמשו בשתי מחלקות של מעכבי PARP החוסמים באופן זהה את הפעילות האנזימטית של PARP – כלומר, סינתזה של שרשרת הסוכר המשמשת כאות אזעקה – אך לא לוכדים PARP על DNA באותה עוצמה. הצוות ראה ששני המעכבים הורגים תאים סרטניים באותה יעילות, אבל המעכב שקושר את PARP בצורה חלשה ל-DNA הוא הרבה פחות רעיל לתאים בריאים.

אות אזהרה למניעת התנגשויות גדילי DNA

"גילינו ש-PARP לא רק פועל כאות אזעקה לגיוס חלבונים לתיקון DNA, הוא גם מתערב כאשר נוצרים מבני DNA חריגים כתוצאה מהתנגשויות בין מכונות שונות שקוראות או מעתיקות את אותו חלק של DNA."

מיכליס פטרופולוס, עמית פוסט-דוקטורט במחלקה לביולוגיה מולקולרית ותאית בפקולטה למדעים של UNIGE והמחבר הראשון של המחקר

בעת שימוש בטיפול נגד PARP, אות אזהרה זה למניעת התנגשויות אינו מופעל. התנגשויות אלו בין המכונות יובילו לעלייה בנגעי ה-DNA, אשר אינם ניתנים לתיקון בתאי סרטן, מכיוון שחסרים להם חלבוני תיקון BRCA. הפעילות השנייה של טיפולי PARP, וכתוצאה מכך לקשירה הדוקה, הלא היא לכידה, של PARPs על DNA מובילה גם היא לנזק ל-DNA שצריך לתקן על ידי תאים. אבל תיקון זה אינו מתווך על ידי חלבוני תיקון BRCA, וכתוצאה מכך, תאים נורמליים וסרטניים נהרגים.

"לכן גילינו שעיכוב פעילות האנזים מספיק כדי להרוג תאים סרטניים, ואילו לכידה – כאשר PARP קשור בחוזקה ל-DNA – הורגת גם את התאים הנורמליים, ולכן אחראית לרעילותן של תרופות אלו", מסכם Thanos Halazonetis, ראש המחקר. "ידע זה יאפשר לפתח מעכבי PARP בטוחים יותר המעכבים את הפעילות האנזימטית של PARP מבלי ללכוד אותו על ה-DNA".