תרופות RNA מתערבות קטנות (siRNA) הן סוג של חומרים טיפוליים המשתיקים גנים ספציפיים הקשורים למחלות תורשתיות. עם זאת, לתרופות siRNA יש אתגרים מכיוון ש-siRNA לעתים קרובות משתיקות גנים אחרים מלבד היעד, וגורמת לתופעות לוואי. באמצעות פורמאמיד, קבוצה מאוניברסיטת נאגויה ביפן הצליחה לשנות כימית את siRNA כדי להפחית את הסיכונים של השפעות אלה מחוץ למטרה, ולשפר את הבטיחות של תרופות siRNA לטיפול גנטי. התוצאות פורסמו ב- Nucleic Acids Research.
siRNAs הם רנ"א קצרים דו-גדיליים. siRNAs מקיימים אינטראקציה עם RNA השליח של המטרה (mRNA), התוכנית של חלבונים, ומעכבים את הביטוי שלהם. על ידי השתקת תוצרים של גנים מזיקים, כגון חלבונים הגורמים למחלות, siRNAs הם טיפול פוטנציאלי למגוון של מחלות גנטיות.
עם זאת, הפוטנציאל הטיפולי של siRNA מוגבל על ידי השפעות מחוץ למטרה, המתרחשות כאשר ה-siRNAs מקיימים אינטראקציה עם גדילי mRNA שאינם יעד. אינטראקציות לא מכוונות אלו עלולות להוביל לשינויים מזיקים בגנים חיוניים, לשבש תהליכים תאיים ולפגוע בתגובה החיסונית.
גורם משמעותי להשפעות מחוץ למטרה הללו הוא אזור בן שבעה נוקלאוטידים המכונה אזור הזרע, הממוקם בתוך גדיל המדריך של ה-siRNA, שהוא קריטי לזיהוי מטרות. השפעות מחוץ למטרה מתרחשות לעתים קרובות מכיוון שרצף אזור הזרע יוצר זוגות בסיסים עם גדילי mRNA שאינם מטרה.
ההשפעה מחוץ למטרה מתרחשת ככל הנראה כאשר קיימים mRNA שאינם מטרה היוצרים זוגות בסיסים עם אזור הזרע של siRNA. הבנו שניתן לדכא את ההשפעה מחוץ למטרה על ידי הפחתת יכולת זיווג הבסיס או יציבות גדילים כפולים באזור הזרע הזה באמצעות שינוי כימי, תוך הבטחה שקומפלקס יציב נוצר רק כאשר גדיל המדריך כולו נקשר ל-mRNA היעד".
פרופסור הירושי אייב
הקבוצה בראשות פרופסור אייב ותלמידו קוהיי נומורה השתמשה בשינוי פורמאמיד כדי לשנות את הסיRNA באזור חשוב זה. קבוצות פורמאמיד יכולות לעכב יצירת קשרי מימן. ב-mRNA, קשרי מימן בין בסיסים משלימים חיוניים ליציבות הסליל הכפול. פורמאמיד מפריע לקשרי מימן אלו, מה שמוביל לחוסר יציבות של המבנה הסליל של ה-mRNA, מה שגורם לדנטורציה או הפרדה של הגדילים. ללא היווצרות גדיל, הקישור לאזור הזרע של siRNA קשה, מה שמפחית את הסיכון להשפעות מחוץ למטרה.
"שינוי זה השיג דיכוי של השפעות מחוץ למטרה ביעילות גבוהה יותר משינויים כימיים קיימים", אמר אבה. "הכנסת השינוי במיקום בודד השיגה את האפקט הרצוי, ואיפשרה עיצוב רצף גמיש ביותר של siRNA."
siRNA שעברו שינוי כימי המשתמשים בשינוי זה צפויים להיות מיושמים כתרופות siRNA עם פחות תופעות לוואי. נומורה מאמינה שלמחקר יש יישומים פוטנציאליים כמו תרופות siRNA למחלות כמו טרנסטירטין עמילואידוזיס תורשתית, פורפיריה כבדית חריפה, היפרוקסלוריה ראשונית מסוג 1, היפרכולסטרולמיה ראשונית ודיסליפידמיה מעורבת.
