שינויים עדינים במוח, הניתנים לזיהוי באמצעות הדמיה מתקדמת, ניתוח דם ונוזל עמוד השדרה, מתרחשים כעשרים שנה לפני אבחנה מוטורית קלינית באנשים עם מחלת הנטינגטון, מגלה מחקר חדש בראשות חוקרי UCL.
המחקר, שפורסם ב רפואת טבעהיה בשיתוף פעולה עם מומחים באוניברסיטאות גלזגו, גטבורג, איווה וקיימברידג'.
הצוות מצא שלמרות שתפקודים כמו תנועה, חשיבה או התנהגות נשארו תקינים במשך זמן רב לפני הופעת התסמינים במחלת הנטינגטון, שינויים עדינים במוח התרחשו עד שני עשורים קודם לכן.
ממצאים אלו סוללים את הדרך לניסויים קליניים מונעים עתידיים, מציעים תקווה להתערבויות מוקדמות יותר שיוכלו לשמר את תפקוד המוח ולשפר את התוצאות עבור אנשים בסיכון למחלת הנטינגטון.
מחלת הנטינגטון היא מצב נוירודגנרטיבי הרסני המשפיע על תנועה, חשיבה והתנהגות. זוהי מחלה גנטית ולאנשים עם הורה מושפע יש סיכוי של 50% לרשת את המוטציה של מחלת הנטינגטון, כלומר יפתחו תסמיני מחלה – בדרך כלל באמצע הבגרות.
המחלה נגרמת על ידי הרחבות חוזרות ונשנות של שלושה בלוקים של DNA (C, A ו-G) ב- huntingtin גֵן. רצף זה נוטה להתרחב ללא הרף בתאים מסוימים במהלך חייו של אדם, בתהליך המכונה התרחבות CAG סומטית. התרחבות מתמשכת זו מאיצה ניוון עצבי, מה שהופך את תאי המוח לפגיעים יותר לאורך זמן.
לצורך המחקר החדש, החוקרים חקרו 57 אנשים עם התרחבות הגן של מחלת הנטינגטון, שחושבו כ-23.2 שנים בממוצע מאבחון מוטורי קליני חזוי.
הם נבדקו בשתי נקודות זמן במשך כחמש שנים כדי לראות כיצד הגוף והמוח שלהם השתנו עם הזמן. התוצאות שלהם הושוו ל-46 משתתפי ביקורת, בהתאמה הדוק לגיל, מין ורמת השכלה.
כחלק מהמחקר, כל המשתתפים התנדבו לעבור הערכות מקיפות של החשיבה, התנועה וההתנהגות שלהם, לצד סריקות מוח ודגימת דם ונוזל עמוד השדרה.
חשוב לציין, הקבוצה עם התרחבות הגנים של מחלת הנטינגטון לא הראתה ירידה בתפקוד קליני כלשהו (חשיבה, תנועה או התנהגות) במהלך תקופת המחקר, בהשוואה לקבוצת הביקורת בהתאמה הדוקה.
עם זאת, בהשוואה לקבוצת הביקורת, שינויים עדינים זוהו בסריקות מוח ובסמנים ביולוגיים של נוזל עמוד השדרה של אלו עם התרחבות הגן של מחלת הנטינגטון. זה מצביע על כך שהתהליך הנוירודגנרטיבי מתחיל הרבה לפני שהתסמינים ניכרים ולפני אבחנה מוטורית קלינית.
באופן ספציפי, החוקרים זיהו רמות מוגברות של שרשרת נוירפילמנט קלה (NfL), חלבון המשתחרר לנוזל עמוד השדרה כאשר נוירונים נפצעים, ורמות מופחתות של פרואנקפאלין (PENK), סמן נוירופפטיד למצב תאי עצב בריא שיכול לשקף שינויים במוח. תגובה לניוון עצבי.
המחקר שלנו מבסס את החשיבות של התרחבות חוזרת של CAG סומטית המניעה את השינויים הנוירופתולוגיים המוקדמים ביותר של המחלה בבני אדם חיים עם התרחבות הגן של מחלת הנטינגטון. אני רוצה להודות למשתתפי המחקר שלנו למבוגרים צעירים שכן מסירותם ומחויבותם בחמש השנים האחרונות פירושה שאנו מקווים שניסויים קליניים שמטרתם למנוע את מחלת הנטינגטון יהפכו למציאות בשנים הקרובות".
פרופסור שרה טבריזי, מחברת ראשית, המרכז לחקר מחלות הנטינגטון של UCL והמכון לחקר דמנציה בבריטניה ב-UCL
הממצאים מצביעים על כך שיש חלון טיפול, פוטנציאלי עשרות שנים לפני שמופיעים סימפטומים, שבו אלו שנמצאים בסיכון לפתח מחלת הנטינגטון מתפקדים כרגיל למרות שיש להם מדדים ניתנים לזיהוי של ניוון עצבי עדין מוקדם. זיהוי סמנים מוקדמים אלה של מחלה חיוני לניסויים קליניים עתידיים על מנת לקבוע אם לטיפול יש השפעה כלשהי.
שותפה למחברת הראשונה של המחקר, ד"ר רייצ'ל סקאהיל (המרכז לחקר מחלות הנטינגטון של UCL והמכון לנוירולוגיה קווין סקוור של UCL) אמרה: "הקבוצה הייחודית הזו של אנשים עם הרחבת הגן של מחלת הנטינגטון ומשתתפי השליטה בהם מספקת לנו תובנות חסרות תקדים לגבי תהליכי המחלה המוקדמים ביותר לפני הופעת תסמינים קליניים, שיש להם השלכות לא רק על מחלת הנטינגטון אלא על אחרים מצבים נוירודגנרטיביים כמו מחלת אלצהיימר."
מחקר זה הוא הראשון לבסס קשר ישיר בין התרחבות חוזרת של CAG סומטית, הנמדדת בדם, לבין שינויים מוקדמים במוח בבני אדם, עשרות שנים לפני האבחנה המוטורית הקלינית במחלת הנטינגטון.
בעוד שהרחבת CAG סומטית כבר הייתה ידועה כמאיצה ניוון עצבי, מחקר זה מדגים כיצד הוא מניע באופן פעיל את השינויים המוקדמים ביותר שניתן לזהות במוח, ספציפית בקאודאט ובפוטמן, אזורים קריטיים לתנועה וחשיבה.
על ידי מראה ששינויי התרחבות סומטיים חוזרים ונשנים של CAG הנמדדים בדם מנבאים שינויים בנפח המוח וסמנים אחרים של ניוון עצבי, הממצאים מספקים ראיות מכריעות לתמיכה בהשערה שהתרחבות CAG סומטית היא מניע מרכזי של ניוון עצבי.
עם טיפולים שמטרתם לדכא התרחבות חוזרת של CAG סומטית שנמצאת כעת בפיתוח, עבודה זו מאשרת תהליך מכניסטי זה כיעד טיפולי מבטיח ומייצגת התקדמות קריטית לקראת ניסויי מניעה עתידיים במחלת הנטינגטון.
שותפה למחברת הראשונה של המחקר, ד"ר מנה פרג (המרכז לחקר מחלות הנטינגטון של UCL והמכון לנוירולוגיה של קווין סקוור של UCL) הוסיפה: "ממצאים אלו מתקדמים במיוחד כאשר הנוף הטיפולי במחלת הנטינגטון מתרחב ומתקדם לקראת ניסויים קליניים מונעים".
המימון לעבודה זו הוא מ-Wellcome וקרן CHDI. המחקר נתמך גם על ידי המכון הלאומי לחקר בריאות וטיפול (NIHR) מרכז המחקר הביו-רפואי ב-UCLH, וכלל את מתקן המחקר הקליני של NIHR ב-UCLH.
פרופסור שרה תבריזי תדון במחקר זה והשלכותיו עם ג'נה היילמן מארגון הנוער של HD (HDYO) בסרט "לשבור מחסומים" שיצא ביום שלישי 21.רְחוֹב ינואר 2025.