Search
חלבוני YAP ו-TAZ מנחים את התפתחות העצם ברחם

שימוש בלמידה עמוקה לעיצוב גרסאות מסיסות סינתטיות של חלבוני קרום התא

מסלולים רבים לגילוי תרופות ונוגדנים מתמקדים בחלבוני קרום התא המקופלים בצורה מורכבת: כאשר מולקולות של מועמד לתרופה נקשרות לחלבונים אלה, כמו מפתח הנכנס למנעול, הן מעוררות אשדות כימיות שמשנות את ההתנהגות התאית. אבל בגלל שהחלבונים האלה משובצים בשכבה החיצונית המכילה שומנים של תאים, הם קשים לגישה ואינם מסיסים בתמיסות על בסיס מים (הידרופוביות), מה שמקשה על מחקרם.

רצינו להוציא את החלבונים האלה מממברנת התא, אז עיצבנו אותם מחדש כאנלוגים יציבים ומסיסים, שנראים כמו חלבוני ממברנה אבל הרבה יותר קל לעבוד איתם".

קספר גוברדה, סטודנט לדוקטורט במעבדה לעיצוב חלבון ואימונו-הנדסה (LPDI) בבית הספר להנדסה

בקצרה, גוברדה וצוות מחקר ב-LPDI, בראשות ברונו קורייה, השתמשו בלמידה עמוקה כדי לעצב גרסאות מסיסות סינתטיות של חלבוני קרום התא הנפוצים במחקר פרמצבטי. בעוד ששיטות ההקרנה המסורתיות מסתמכות על התבוננות עקיפה בתגובות תא למועמדים לתרופות ונוגדנים, או מיצוי קפדני של כמויות קטנות של חלבוני ממברנה מתאי יונקים, הגישה החישובית של החוקרים מאפשרת להם להסיר תאים מהמשוואה. לאחר תכנון אנלוגי חלבון מסיס באמצעות צינור הלמידה העמוק שלהם, הם יכולים להשתמש בחיידקים כדי לייצר את החלבון המשתנה בכמויות גדולות. חלבונים אלה יכולים לאחר מכן להיקשר ישירות בתמיסה עם מועמדים מולקולריים בעלי עניין.

"אנו מעריכים כי ייצור אצווה של אנלוגים חלבונים מסיסים באמצעות אי – קולי הוא פחות יקר פי 10 משימוש בתאי יונקים", מוסיף דוקטורנט ניקולס גולדבך.

המחקר של הצוות פורסם לאחרונה בכתב העת טֶבַע.

הפוך את התסריט על עיצוב חלבון

בשנים האחרונות, מדענים רתמו בהצלחה רשתות בינה מלאכותית המשתמשות בלמידה עמוקה כדי לעצב מבני חלבון חדשים, למשל על ידי חיזוי שלהם על סמך רצף קלט של אבני בניין חומצות אמינו. אבל עבור המחקר הזה, החוקרים התעניינו בקפלי חלבון שכבר קיימים בטבע; מה שהם היו צריכים זה גרסה נגישה יותר ומסיסה יותר של החלבונים האלה.

"היה לנו רעיון להפוך את צינור הלמידה העמוק הזה שמנבא את מבנה החלבון: אם נזין מבנה, האם הוא יכול להגיד לנו את רצף חומצות האמינו התואם?" מסביר גוברדה.

כדי להשיג זאת, הצוות השתמש בפלטפורמת חיזוי המבנה AlphaFold2 מבית Google DeepMind כדי לייצר רצפי חומצות אמינו עבור גרסאות מסיסות של מספר חלבוני ממברנת תא מפתח, בהתבסס על המבנה התלת-ממדי שלהם. לאחר מכן, הם השתמשו ברשת למידה עמוקה שנייה, ProteinMPNN, כדי לייעל את הרצפים הללו לחלבונים פונקציונליים ומסיסים. החוקרים שמחו לגלות שהגישה שלהם הראתה הצלחה ודיוק יוצאי דופן בייצור חלבונים מסיסים ששמרו על חלקים מהפונקציונליות המקורית שלהם, אפילו כשהם מיושמים על קפלים מורכבים ביותר שחמקו עד כה משיטות עיצוב אחרות.

"הגביע הקדוש של הביוכימיה"

ניצחון מיוחד של המחקר היה הצלחת הצינור בתכנון אנלוגי מסיס של צורת חלבון המכונה הקולטן המזוהה עם חלבון G (GPCR), המייצג כ-40% מחלבוני קרום התא האנושי ומהווה יעד פרמצבטי מרכזי.

"הראינו בפעם הראשונה שאנחנו יכולים לעצב מחדש את צורת ה-GPCR כאנלוג מסיס יציב. זו כבר בעיה ארוכת שנים בביוכימיה, כי אם אתה יכול להפוך אותה למסיסה, אתה יכול לבדוק תרופות חדשות הרבה יותר מהר ויותר בקלות ," אומר מדען LPDI מרטין פיצ'ה.

החוקרים רואים בתוצאות אלה גם הוכחה לקונספציה ליישום הצינור שלהם למחקר חיסונים, ואפילו לטיפול בסרטן. לדוגמה, הם עיצבו אנלוג מסיס מסוג חלבון הנקרא קלאודין, אשר ממלא תפקיד בהפיכת הגידולים לעמידים למערכת החיסון ולכימותרפיה. בניסויים שלהם, אנלוג הקלאודין המסיס של הצוות שמר על תכונותיו הביולוגיות, וחיזק את ההבטחה של הצינור ליצור יעדים מעניינים לפיתוח תרופות.

דילוג לתוכן