אנשים שעברו השתלת כליה נמצאים בסיכון גבוה לפתח סרטן עור. מחקר חדש בהנחיית חוקרים ממרכז הסרטן ג'ונס הופקינס קימל בוחן את השילוב הטוב ביותר של טיפולים למיקוד סרטן העור תוך שמירה על האיברים המושתלים.
כעת, הם מדווחים על תוצאות מניסוי קליני שבדק שילוב תרופות חדשני שנועד לעורר את מערכת החיסון להילחם בסרטן עור מתקדם, שעלול להיות קטלני, מבלי לפגוע לצמיתות בכליות המושתלות של החולים. הטיפול כלל שתי תרופות מדכאות מערכת החיסון להגנה על הכליה המושתלת וטיפול אחד או שניים למלחמה בסרטן הידועים כמעכבי מחסום, אשר מפעילים את מערכת החיסון להשמדת תאים סרטניים.
במחקר שלב I/II רב מרכזי של שמונה חולים, כל חולה חווה התקדמות המחלה תוך כדי נטילת תרופות מדכאות מערכת החיסון וגם מעכב נקודת ביקורת אחת. עם זאת, לאחר הוספת מעכב נקודת ביקורת שני למשטר, שניים מתוך שישה חולים חוו תגובה מלאה, כלומר הגידולים שלהם נסוגו לחלוטין. תוצאות אלו, שפורסמו ב-22 בינואר ב- כתב עת לאונקולוגיה קליניתהובילו לתחילתו של מחקר המשך לבדיקת שילוב שונה של טיפולים מבוססי חיסון באוכלוסיית חולים זו.
למיטב ידיעתנו, מחקר זה הוא הראשון לבחון באופן פרוספקטיבי האם טקרולימוס במינון נמוך (תרופה המשמשת למניעת דחיית איברים) ופרדניזון יכולים לשמר את הכליה המושתלת של המטופל, ובמקביל לאפשר נסיגת גידול בתיווך מעכבי נקודת ביקורת חיסונית אצל מושתלי כליה עם מתקדם סרטן העור. תוצאות אלו מספקות תובנות חשובות לגבי ההשפעות של שילוב טיפולים זה על מערכת החיסון, ועוזרות לנו להבין טוב יותר כיצד לנטר את בריאותו של האיבר המושתל בזמן שהמטופלים מקבלים תרופות אלו".
אוון ליפסון, MD, סופר בכיר וחוקר ראשי, פרופסור חבר לאונקולוגיה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס ובמרכז לסרטן קימל
מושתלי איברים מפתחים סרטן עור בשיעור גבוה יותר באופן אקספוננציאלי בהשוואה לאוכלוסיה הכללית, מכיוון שהם מקבלים תרופות מדכאות חיסון ארוכות טווח למניעת דחייה של האיבר המושתל. זה יכול "להרגיע" את המערכת החיסונית לא לזהות ולתקוף סרטן תוך כדי היווצרותם, אומר ליפסון.
"זהו צורך רפואי עצום שלא מסופק מכיוון שסרטני העור האלה כואבים, מעוותים, אגרסיביים וקטלניים לעתים קרובות, במיוחד באוכלוסיית חולים זו", הוא אומר. "באופן אידיאלי, אנחנו רוצים לעזור למערכת החיסונית של החולה להתעורר מספיק כדי לתקוף את סוגי הסרטן האלה, אבל לא להיות מופעלת עד כדי כך שהיא מתחילה לדחות את האיבר המושתל".
הניסוי Experimental Therapeutics Clinical Trials Network (ETCTN) כלל שמונה חולים עם מלנומה מתקדמת, קרצינומה של תאי קשקש עוריים או קרצינומה של תאי מרקל שקיבלו בעבר טיפולים סטנדרטיים שאינם מבוססי אימוניות או שלא היו כשירים להם. כל המשתתפים עברו בעבר השתלת כליה והיו להם תפקוד כליות נאות כאשר נרשמו למחקר. הזמן הממוצע מהשתלת כליה ועד תחילת הניסוי היה 13 שנים. כל החולים הסכימו לעבור דיאליזה במקרה של אי ספיקת כליות שנגרמה על ידי משטר הטיפול. ה-ETCTN היא רשת במימון המכון הלאומי לסרטן שנוצרה כדי להעריך טיפולים חדשניים בסרטן באמצעות ניסויים קליניים לאומיים, שיתופיים בשלב מוקדם.
המשתתפים קיבלו משטר מדכא חיסון סטנדרטי של טקרולימוס ופרדניזון במינון נמוך. לאחר שהחוקרים אישרו שתפקוד הכליות יציב במשטר, הם הוסיפו את מעכב נקודת הביקורת החיסונית nivolumab, המעכב את החלבון PD-1 ומאושר על ידי ה-FDA לטיפול בחולים עם מלנומה וסוגים אחרים של סרטן. כל שמונת החולים חוו מחלה מתקדמת. לאחר מכן הוסיפו החוקרים מעכב נקודת ביקורת שני, מעכב CTLA-4 ipilimumab, למשטר שלוש התרופות הקיים בשישה חולים.
החוקרים ביצעו ביופסיות גידול כדי להעריך את התגובה החיסונית לפני ואחרי קבלת ניבולומאב. כל הביופסיה הראשונית של הגידול, מלבד אחת, הראתה היעדר כמעט מוחלט של תאי חיסון חודרים, מה שמעיד על כך שמערכת החיסון של החולים לא הייתה פעילה למעשה נגד הסרטן. מתוך חמש ביופסיות שנלקחו בזמן שהחולים קיבלו ניבולומאב, שתיים הראו חדירות חיסונית מתונה, מה שהצביע על כך שמערכת החיסון החלה לתקוף את סרטן העור. שני החולים הללו קיבלו מאוחר יותר תגובה מלאה כאשר החוקרים הוסיפו איפילימומאב לניבולומאב.
החוקרים גם מדדו את רמות ה-DNA ללא תאים שמקורם בתורם כל שבועיים כדי לחקור היתכנות כמנבא פוטנציאלי של דחיית שתל. DNA נטול תאים שמקורו בתורם הוא סמן כמותי, מבוסס דם, של דחיית שתל המשמש לניטור בריאות השתל בסביבה לא אונקולוגית שלאחר ההשתלה, אך התועלת שלו בסביבה האונקולוגית עם מושתלי כליה אינה ידועה במידה רבה.
המחקר לא עמד בנקודת הסיום המשולבת העיקרית שלו של תגובה חלקית או מלאה לגידול או מחלה יציבה ללא אובדן שתל לאחר 16 שבועות. שלושה מטופלים חוו אובדן שתל הקשור לטיפול בנקודות שונות במהלך הניסוי.
למרות זאת, ליפסון רואה במשפט צעד חשוב קדימה. "הדיכוי החיסוני שבחרנו מנע מניבולומאב (אנטי-PD-1) לפעול ביעילות מלאה אבל גם לא הגן באופן מלא על הכליה", אמר. "נודע לנו גם שמערכת החיסון באמת התחילה לתקוף סרטן רק כשהוספנו את מעכב המחסום השני".
ממצא חשוב נוסף, בשניים מתוך שלושת החולים שכליותיהם המושתלות נפגעו בגלל תרופות הניסוי, היה שרמות ה-DNA ללא תאים שמקורם בתורם עלו 10 ו-15 ימים לפני העלייה בקריאטינין בסרום, מדד לבריאות הכליה. "בהמשך, הידע הזה עשוי לעזור לנו להתערב מוקדם יותר ולשמר טוב יותר את האיבר המושתל, משאב יקר", אמר ליפסון.
צוות המחקר כבר החל לעבוד על ניסוי המשך שישלב פרדניזון עם התרופה המדכאת את מערכת החיסון sirolimus בנוסף לשני מעכבי המחסום החיסוני, ניבולומאב ואיפילימומאב, שניתנו במקביל. "המחקר שהושלם הציג שני מעכבי מחסום ברצף מכיוון שלא רצינו להסתכן בגירוי יתר של המערכת החיסונית של המטופל ולפגוע באיבר המושתל", אמר ליפסון. "אבל כמה גידולים עוריים גדלים כל כך מהר שאנחנו לא יכולים לחכות לתת תרופה אימונותרפית שנייה חודשים לאחר התחלת התרופה הראשונה."
מחקר זה צמח מעבודתו החלוצית של ליפסון לפני עשור, שבה הוא היה המחבר הראשון על צמד דיווחי מקרה, שפורסמו גם ב- כתב עת לאונקולוגיה קלינית, של מושתלי איברים המטופלים במעכבי נקודת ביקורת חיסונית למלנומה גרורתית.
מחברי המחקר הנוספים היו קארה מ. שנק, ג'ולי סטיין, מייגן ד. שולנברגר, וויליאם ה. שרפמן, קריסטין פ. ביבי, ג'פרי פ. סקוט, מנישה ג'יי לוס, האו וואנג, ג'ניס מ. טאוב, סוזן ל. טופליאן, סרינה מ' בגנאסקו ודניאל סי ברנן מג'ונס הופקינס. חוקרים אחרים שתרמו לעבודה היו ממרכז הסרטן של Bozeman Health Deaconess בבוזמן, מונטנה; רוברט ה. לוריא מרכז הסרטן המקיף של אוניברסיטת נורת'ווסטרן בשיקגו; מרכז הסרטן הילמן של UPMC (אוניברסיטת פיטסבורג); מרכז הסרטן ומכון המחקר מופיט, טמפה, פלורידה; המכון לסרטן דנה-פרבר, בית החולים בריגהם ולנשים; בית הספר לרפואה של אוניברסיטת נורת'ווסטרן פיינברג, שיקגו; מרכז העור הקליני של צפון וירג'יניה, פיירפקס, וירג'יניה; והמכון הלאומי לסרטן, סניף תרופות חקירות, תוכנית להערכת טיפול בסרטן.
העבודה נתמכה בחלקה על ידי המכון הלאומי לסרטן (מענק UM1 CA186691), מכון בלומברג~קימל לאימונותרפיה בסרטן, קרן מרילין ומייקל גלוסרמן לחקר קרצינומה של תאי בסיס ומלנומה, קרן Mary Jo & Brian C. Rogers, מעבר למלנומה מדלאוור, קרן משפחת בארני, קרן הצדקה לברנה האן, בריסטול-מאיירס סקוויב וקרן ריימונד ומלודי רנלי.
