חלבונים ממלאים תפקיד מפתח לא רק בגוף, אלא גם ברפואה: הם משמשים כמרכיבים פעילים, כגון אנזימים או נוגדנים, או שהם מבני מטרה לתרופות. השלב הראשון בפיתוח טיפולים חדשים הוא אפוא בדרך כלל פענוח המבנה התלת מימדי של חלבונים.
במשך זמן רב, בירור מבני חלבון היה מאמץ מורכב ביותר, עד שלמידת מכונה מצאה את דרכה לחקר החלבונים. מודלים של בינה מלאכותית עם שמות כמו AlphaFold או RosettaFold הכניסו עידן חדש: הם מחשבים כיצד מתקפלת שרשרת אבני הבניין של חלבון, המכונה חומצות אמינו, למבנה תלת מימדי. בשנת 2024, מפתחי התוכניות הללו קיבלו את פרס נובל בכימיה.
אחוזי הצלחה גבוהים באופן חשוד
הגרסאות האחרונות של תוכניות אלה הולכות צעד אחד קדימה: הן מחשבות כיצד החלבון המדובר יוצר אינטראקציה עם מולקולה אחרת – שותף עגינה או "ליגנד", כפי שמכנים זאת מומחים. זה יכול להיות מרכיב פרמצבטי פעיל, למשל.
האפשרות הזו לחזות את מבנה החלבונים יחד עם ליגנד חשובה לאין ערוך לפיתוח תרופות".
פרופסור מרקוס ליל, אוניברסיטת באזל
יחד עם הצוות שלו במחלקה למדעי התרופות, הוא חוקר שיטות לעיצוב מרכיבים פרמצבטיים פעילים.
עם זאת, שיעורי ההצלחה הגבוהים לכאורה בתחזית המבנית תמהו את ליל וצוותו. במיוחד מכיוון שיש רק כ-100,000 מבני חלבון שכבר מובהרים יחד עם הליגנדים שלהם זמינים לאימון מודלים של AI – מעטים יחסית בהשוואה למערכות אימון אחרות עבור AI. "רצינו לברר אם מודלים אלה של AI באמת לומדים את היסודות של כימיה פיזיקלית תוך שימוש בנתוני האימון ומיישמים אותם בצורה נכונה", אומר ליל.
אותו חיזוי לאתרי קישור שהשתנו משמעותית
החוקרים שינו את רצף חומצות האמינו של מאות חלבונים לדוגמה, כך שאתרי הקישור של הליגנדים שלהם הראו חלוקת מטען שונה לחלוטין או אפילו נחסמו לחלוטין. עם זאת, מודלים של AI חזו את אותו מבנה מורכב – כאילו הקישור עדיין אפשרי. החוקרים נקטו בגישה דומה עם הליגנדים: הם שינו אותם בצורה כזו שהם לא יוכלו עוד לעגן לחלבון המדובר. זה לא הפריע גם לדגמי הבינה המלאכותית.
ביותר ממחצית מהמקרים, המודלים חזו את המבנה כאילו ההפרעות ברצף חומצות האמינו מעולם לא התרחשו. "זה מראה לנו שאפילו המודלים המתקדמים ביותר של AI לא באמת מבינים למה תרופה נקשרת לחלבון; הם מזהים רק דפוסים שהם ראו בעבר", אומר ליל.
חלבונים לא ידועים קשים במיוחד
מודלים של AI התמודדו עם קשיים מיוחדים אם החלבונים לא הראו כל דמיון למערכי הנתונים של האימון. "כשהם רואים משהו חדש לגמרי, הם נופלים מהר, אבל בדיוק שם טמון המפתח לתרופות חדשות", מדגיש מרקוס ליל.
לכן יש להתייחס בזהירות למודלים של AI בכל הנוגע לפיתוח תרופות. חשוב לאמת את התחזיות של המודלים באמצעות ניסויים או ניתוחים בעזרת מחשב שלמעשה לוקחים בחשבון את התכונות הפיזיקוכימיות. החוקרים השתמשו בשיטות אלה גם כדי לבחון את התוצאות של מודלים של AI במהלך המחקר שלהם.
"הפתרון הטוב יותר יהיה לשלב את החוקים הפיזיקליים-כימיים במודלים עתידיים של AI", אומר ליל. עם התחזיות המבניות היותר מציאותיות שלהן, אלו יוכלו לספק בסיס טוב יותר לפיתוח תרופות חדשות, במיוחד עבור מבני חלבון שעד כה היה קשה להבהיר, ויפתחו אפשרות לגישות טיפוליות חדשות לחלוטין.
