מדענים במרכז הסרטן המקיף של VCU Massey זיהו שילוב חדשני של אסטרטגיות טיפול הפועלות בשיתוף פעולה כדי להרוג למעשה תאי לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML), סוג של סרטן חשוך לעיתים קרובות.
ממצאי מחקר חדשים – פורסמו בכתב העת Family Nature הולכת אות וטיפול ממוקד -מציע כי מעכבי תרופות המכונה MCL-1 (מעכבי תא-ליוקמיה-מיאלואיד) מקיימים אינטראקציה עם סוג של מעכב קינאז שממקד לגן SRC כדי להפעיל ביעילות מוות של תאים בתאי AML.
תוצאות ממחקר זה יכולות להוסיף גישה נוספת לאמנטריום הטיפולי נגד לוקמיה. "
סטיבן גרנט, MD, מחבר לימודים, מנהל חבר למחקר תרגום במאסי ופרופסור לרפואה פנימית בבית הספר לרפואה VCU
AML היא הצורה הקטלנית ביותר של לוקמיה, עם הישרדות חציונית של פחות מתשעה חודשים ושיעור הישרדות של חמש שנים של מעל 30%, על פי המכון הלאומי לסרטן.
תרופות רבות פותחו לטיפול במחלה במהלך השנים האחרונות, אולם AML ברוב המקרים נותרה עמידה מאוד לטיפולים סטנדרטיים או חוזרים לאחר הטיפול – למעט תת -קבוצה של חולים הזכאים להשתלת מח עצם.
AML מייצגת מחלה המתפתחת מהגידול הבלתי מבוקר וההישרדות של תאי גזע לוקמיה לא מובחנים. תאי גזע אלה תלויים במיוחד בהישרדות על חלבון MCL-1, הממלא תפקיד חשוב בוויסות מוות של תאי לוקמיה.
מעכבי MCL-1 הפכו לתחום בעל עניין רב בטיפול בלוקמיה כמו גם בממאירות המטולוגית אחרות. במחקרים פרה-קליניים, חומרים אלה חוסמים למעשה את התפקוד של MCL-1, ומפחיתים את יכולתם של תאי AML לשרוד. עם זאת, נמצא כי תרופות כאלה, כמו גם תרופות אחרות של הכיתה המכונות באופן קולקטיבי כ- BH3-Mimetics, מעוררות בו זמנית את הצטברות ה- MCL-1 בתאי לוקמיה. הצטברות זו מגבילה את הפעילות האנטי-לוקמית של מעכבי MCL-1. עם זאת, טרם זוהו אסטרטגיות המסוגלות להתנגד לתופעה בלתי רצויה זו.
גרנט אמר כי "תאי סרטן ידועים ביכולתם לפתח מסלולי הגנה אלטרנטיביים המאפשרים להם לשרוד חשיפה לסוכנים המפריעים לאיתות מפל," אמר גרנט. "אם אפשר לזהות את מסלולי הבריחה ולהשבית אותם, יש סיכוי טוב בהרבה להרוג את התאים."
צוות המחקר של גרנט ביקש לפתח אסטרטגיה למניעת הצטברות MCL-1 בתאי לוקמיה באמצעות אפשרות טיפול יעילה קלינית. בהתבסס על עשרות שנים של עבודתם הקודמת בהבנת לוקמיה, הוא ומשתפי הפעולה שלו גילו כעת כי מעמד של תרופות קיימות המכוונות לאונקוגן SRC היו יעילות ביותר להתגברות על הצטברות MCL-1 בתאי לוקמיה שנחשפו למעכבי MCL-1.
הם גילו שתופעה זו נבעה משלושה תהליכים נפרדים אך שזורים זה בזה. חשוב לציין כי משטר השילוב האנטגוניסט של מעכב SRC/MCL-1 הרג את תאי ה- AML הראשוניים אך חסך את עמיתיהם הרגילים. המשטר נסבל היטב במודלים של עכברים ושיפר משמעותית את ההישרדות במודלים של קסנוגרפט הנגזרים על ידי המטופלים – רקמות גידול שהוסרו מהמטופלים.
ניתוח מקיף חשף גם הפרעות נוספות במסלולי איתות סלולריים שעשויים גם לתרום לפעילות האנטי-לוקמית של אסטרטגיית שילוב מעכבי SRC/MCL-1.
באופן קולקטיבי, ממצאים אלה מעלים את האפשרות שמעכבי SRC עשויים לשפר משמעותית את הפעילות של אנטגוניסטים MCL-1 נגד AML במסגרת הקלינית. נכון לעכשיו, מתן מעכבי MCL-1 מוגבל על ידי הפוטנציאל של תרופות אלה לגרום לסיבוכי לב. עם זאת, חברות תרופות מרובות מפתחות גרסאות חדשות יותר של תרופות אלה, הקשורות באופן מינימלי לרעילות לב זו.
מענק ומשתפי פעולה מקווים לקבוע אם מעכבי SRC יכולים לשפר את הפעילות האנטי-לוקמית של מעכבי MCL-1 החדשים יותר עם רמת רעילות מוגבלת ובטוחה. אם יצליחו, מחקרים כאלה עשויים לשמש בסיס להתפתחות ניסויים קליניים המשתמשת באסטרטגיה המעכבת SRC/MCL-1 בקרב חולים עם AML חוזר/עקשן שעבורם כיום חסרות אפשרויות טיפול משביעות רצון.
"זו תגלית חשובה ב- AML, אבל זה שיקוף של גישה שד"ר גרנט היה חלוץ במשך שנים רבות", אמר מחבר המחקר גורדון ד. גינדר, מרפאה לשעבר של מרכז הסרטן וחבר בתוכנית המחקר לביולוגיה של סרטן במאסי. "ממצאים אלה תומכים בגישה קלינית לגרום לטיפול ממוקד לעבוד למעשה ברוב הסרטן הקטלני שלעתים קרובות יש מנגנוני בריחה להישרדות כאשר הנהג העיקרי שלהם ממוקד. זה בשורה התחתונה."
משתפי פעולה נוספים במחקר זה כוללים את חברי המחקר של מסי ל. אשלי קווארט, דוקטורט, אדם הוקרידג ', דוקטורט, ופדי סאלום, דוקטורט; Xiaoyan Hu, Ph.D., Lin Li, Jewel Nkwocha, Shengzhe Shang, Ph.D., and Yang Yue, Ph.D., מבית הספר לרפואה VCU; Maciej Kmieciak, Ph.D., ממעבדת המחקר הקלינית והתרגומית של מאסי; Arjun Rijal, MS, מהמשאב המשותף של פרוטאומיקה של מאסי; זאקרי מור ממסי; אדולפו ג 'מאורו, ממרכז הלב של פאולי ב- VCU Health; Katsuhisa Horimoto, Ph.D., מ- Socium Inc.; לורי האזלהורסט, Ph.D., ו- Konstantinos Sdrimas, MD, ממכון לסרטן WVU; ו- Liang Zhou, Ph.D., מ- Asklepios Biopharmaceutical, Inc.
