מחקר חדש בראשות חוקרים מאוניברסיטת טקסס MD Anderson Cancer Center זיהה דרך להתאים שילובי תרופות המבוססים על ביולוגיה ספציפית של הגידול כדי לשפר את התוצאות של מלנומה מתקדמת עמידה לטיפול.
במודלים פרה-קליניים של מטופלים עם גידולים עמידים לטיפול, שילוב של מעכבי BRAF ו-MEK סטנדרטיים עם תרופה לחסימת חלבונים במשפחת BCL2 – המניעה את צמיחת הגידול – גרמה לנסיגה של הגידול בתת-קבוצה מוגדרת מולקולרית של גידולים עמידים, מה שמרמז על דרך לטיפול מונחה סמנים ביולוגיים.
המחקר, שפורסם ב תקשורת טבעהובל על ידי ואשישט גופאל ינו ננדה, Ph.D., פרופסור חבר לאונקולוגיה רפואית של מלנומה ופתולוגיה מולקולרית מתרגלת, בשיתוף עם הסופר הבכיר מייקל א. דייויס, MD, Ph.D., יו"ר האונקולוגיה הרפואית של מלנומה.
"טיפול ממוקד פועל על ידי כיבוי האות העיקרי המניע את צמיחת המלנומה, אבל לגידולים יש לרוב מערכות גיבוי שמחזיקות אותם בחיים", אמר ינו ננדה. "על ידי זיהוי על איזה חלבון מסתמך הגידול להישרדות, ייתכן שנוכל להתאים את החולים לשילובי תרופות המותאמים לביולוגיה הספציפית של הגידול."
מדוע מלנומות מסוימות הופכות לעמידות לטיפול?
כמחצית מכל המלנומות נושאות מוטציה בגן BRAF, המניעה צמיחת גידול בלתי מבוקרת. במשך כמעט עשור, סטנדרט הטיפול בחולים אלו הוא שילוב של מעכבי BRAF ו-MEK, אשר בתחילה פועל לרוב החולים. עם זאת, בערך 80% מהחולים מפתחים עמידות נרכשת והתקדמות המחלה תוך שנתיים, פוטנציאלית עקב עלייה בחלבונים מסוימים במשפחת BCL2.
תאי סרטן לרוב מתחמקים מטיפול על ידי הגברת הייצור של "חלבוני הישרדות" במשפחת BCL2 – בדרך כלל BCL2, BCL-xL ו-MCL1. החוקרים אישרו כי גידולי מלנומה מבטאים רמות גבוהות בצורה יוצאת דופן של חלבונים אלו בהשוואה לרוב סוגי הסרטן האחרים, וכי רמות BCL2 עולות בחולים לאחר טיפולים מעכבי BRAF-MEK, מה שסביר שתורם לעמידות לטיפול.
כיצד חסימת "חלבוני ההישרדות" הללו מכווצת גידולים, וכיצד יכולים הרופאים לדעת לאיזה חלבון לכוון?
באמצעות אוסף גדול של מודלים של קסנוגרפט (PDX) שמקורו במטופל שהוקם ממלנומות עם עמידות נרכשת לטיפול סטנדרטי, החוקרים בדקו תוספת של מעכב BCL2 (navitoclax או venetoclax) למשטר הסטנדרטי של שתי תרופות. הם מצאו כי תת-קבוצה של גידולים עמידים בעבר נסוגה כעת עם השילוב החדש במודלים אלה.
גידולים עם רמות בסיס גבוהות של BCL2 נטו להגיב, בעוד שגידולים עם ביטוי גבוה של MCL1 נטו להתנגדות. כדי לאשר את תפקידו של MCL1, החוקרים העלו באופן מלאכותי את הרמות שלו בתאי גידול, מה שגרם לעמידות לשילוב המשולש.
עבור גידולים המייצרים יתר על המידה MCL1, הצוות בדק משטר חלופי על ידי זיווג מעכבי BRAF-MEK עם מעכב MCL1 ניסיוני בשם AZD5991. במודל גבוה של MCL1 PDX, שילוב זה יצר רגרסיה מלאה של הגידול, ללא גידולים שניתן לזהות בסוף הניסוי.
מה מנע מעכבי MCL1 להתקדם בפרקטיקה הקלינית?
מעכבי MCL1 הוכיחו בעבר פעילות אנטי-גידולית אך נקשרו לתופעות לוואי הקשורות ללב בניסויים קליניים מוקדמים, מה שהוביל להשהיה או עצירה של מספר מחקרים. במחקר זה, נראה כי הוספת מעכבי BRAF-MEK מגנה על תאי הלב מפני ההשפעות המזיקות של מעכב MCL1.
במודלים מעבדתיים, מעכב MCL1 לבדו שיבש את ייצור האנרגיה של תאי הלב וגרם לסימני נזק. הוספת מעכבי BRAF ו-MEK הפכה במידה רבה את ההשפעות הללו, פוטנציאלית מכיוון שמעכבי MEK עזר לשחזר את ייצור האנרגיה בתאי הלב שמעכבי MCL1 משבשים אחרת. דרוש מחקר נוסף כדי לקבוע אם אפקט מגן זה מתורגם לחולים.
"לא צפינו ששיוך התרופות הללו יפחית את הרעילות של מעכבי MCL1", אמר דייוויס. "אם הממצא הזה יאושר בניסויים קליניים, זה יכול לתת חיים שניים לקבוצת תרופות שנאבקה להתקדם בפיתוח. זה גם מחזק שהשילובים היעילים ביותר הם אלו שמחסלים סרטן תוך חסכון על רקמות בריאות".
מה הלאה במחקר הזה?
ממצאים אלו תומכים בתכנון של ניסויים קליניים מונחי סמנים ביולוגיים אשר מתאימים את המטופלים לשילובי תרופות המבוססים על ביטוי BCL2 ו-MCL1 של הגידול. כדי לקדם את המחקר הזה, הצוות מנתח דגימות מניסוי קליני אקראי שלב 2 לאחרונה של dabrafenib, trametinib ו-navitoclax בחולי מלנומה מוטנטית BRAF כדי לקבוע אם ביטוי MCL1 ניבא תגובה קלינית. יהיה צורך במחקרים פרה-קליניים ותרגום נוספים כדי להעריך את הבטיחות של שילובי מעכבי BRAF-MEK ומעכבי MCL1 לפני שניתן יהיה להעריך אותם בחולים.
"למטופלים שהמלנומה שלהם הפסיקה להגיב לטיפולים סטנדרטיים יש כיום מעט מאוד אפשרויות טיפול יעילות", אמר ינו ננדה. "הממצאים שלנו יכולים לעזור לתת מענה לצורך הקריטי הזה של חולים אלה על ידי הנחיית רופאים לקראת שילובים המותאמים לגידולים של כל אחד."
