משכפל את מורכבות הכבד
בעוד שאורגנואידים שואפים לחקות איברים אנושיים, רפרטואר הכבד של פונקציות מורכבות – ובכך האנרגיה שהיא צריכה לפעול – הפכו את המאתגרים עבור החוקרים לגדל אורגנים המתפשטים ומתפקדים במלואם, אומר סאטו. כאשר מתעדפים צמיחה והישרדות במסגרות מעבדה, הפטוציטים, התאים העיקריים של הכבד, שהפכו בסופו של דבר לתאים הדומים לכולנגיוציטים, הקווים את צינור המרה. פונקציות הפטוציטים נמשכו רק 1-2 שבועות לכל היותר.
צוות המחקר, בראשותו של ריו איגראשי ומאיומי אודה בבית הספר לרפואה באוניברסיטת Keio, יצרו אורגנואידים הפטוציטים מהפטוציטים למבוגרים אנושיים שנלקחו ישירות מחולים. הטיפול באלה עם אונקוסטטין M, חלבון איתות המעורב בדלקת, הוביל לשגשוג פי מיליון של האורגנואידים, בניגוד למחקרים קודמים שראו מעט צמיחת תאים. האורגנואידים המשיכו לצמוח במשך שלושה חודשים ושרדו חצי שנה מבלי לאבד את היכולת להבדיל.
החוקרים פיתחו גם שיטה חדשה להביא לבידול באמצעות הורמונים המווסתים את פונקציות הפטוציטים. לאחר התאים הבדילו בשיטה זו, האורגנואידים החלו להראות את כל הפונקציות העיקריות של הכבד, וייצרו תרכובות כולל גלוקוז, אוריאה, חומצת מרה, כולסטרול וטריגליצרול. הפרשת כמה תרכובות כמו אלבומין – חלבון בזרם הדם לשמירה על איזון אוסמוטי – חרגה ממחקרים קודמים, והגיעה לרמות הדומות להפטוציטים בגוף האדם. בנוסף, הם יצרו רשתות של תעלות קטנות שאיפשרו לחומצת המרה לעבור.
גילוי התפקיד של Oncostatin M בפיתוח אורגנואיד היה פריצת דרך מרכזית, אומר סאטו. "אנו מכירים רק כמה מולקולות הפותחות את הפוטנציאל של תא גזע לצמוח לאורגנואידים ולהתרבות", הוא אומר. "זה חדש לגמרי ופותח הזדמנויות לפיתוח סוגים חדשים של אורגנואידים שחוקרים נאבקו ליצור."
האצת מחקר כבד
כאשר הצוות הזריק את האורגנואידים הפטוציטים האנושיים לעכברים עם מערכות חיסון נפגעות וכבד לא מתפקד, התאים החליפו בסופו של דבר את תאי הכבד של העכברים עצמם ואת תפקוד הכבד.
יש לכך השלכות ארוכות טווח על התחדשות הכבד. אף על פי שהכבד הוא אחד האיברים המבוקשים ביותר להשתלות, הם מוגבלים בזמינות כאשר הם משפילים במהירות לאחר הקטיף ויש להשתיל אותם בפרק זמן קצר. אמנם ישנן יוזמות לחילוץ והקפאת הפטוציטים להשתלה מאוחרת יותר, אך לשיטה הייתה הצלחה מוגבלת.
סאטו מאמין כי הפיכת תאים קפואים לאורגנואידים עשויה להחיות את יכולת ההתפשטות שלהם, מה שיגרום להם לחומר טוב יותר לטיפולי התחדשות. "המחקר שלנו הוכיח כי השתלות אורגנואידים בכבד יכולות להצליח בעכברים. אך כדי להתחדש כבד אנושי, צמיחת האורגנואידים צריכה להתאים עד אלפי מיליונים, מכיוון שגוף האדם גדול יותר", הוא אומר. "אם תתממש, גישה זו יכולה להיות מחליף משחק לחולים הממתינים להשתלה."
בעתיד המיידי יותר, המחקר עוזר לייעל את התפתחות התרופות למחלות כבד על ידי קיצוץ בעלויות בדיקת רעילות. בשל הבדלי מינים משמעותיים בכבד, הנוהג התרופות הסטנדרטי הוא להשתמש בהפטוציטים אנושיים שנקטפו ישירות מתורמים. אף על פי שהם מאבדים את תפקידיהם תוך ימים, הפטוציטים הללו עולים 100-300 אלף ין יפני (670-2000 דולר) לכל בקבוקון. בנוסף, קיימת שונות גבוהה ביכולתו של אצווה לשרוד ולתפקד. בינתיים, אורגנואידים הפטוציטים משמשים כחומר מחקר עקבי יותר.
האורגנואידים מציעים גם מודלים טובים יותר למחלות כבד. במחקר הם יצרו ליפידים משלהם, שנעלמו לאחר שטופלו בתרופות עבור MASLD. הגישה דומה יותר לתנאים כמו MASLD בהשוואה למחקרים שמזריקים שומנים באופן מלאכותי. יתרה מזאת, הצוות הצליח לערוך גנים לשכפל מחסור באורניטין טרנסקרבמילאז, הפרעה גנטית המשבשת את מחזור האוריאה. הישג זה מקדם שיטות למודל מחלות כבד גנטיות.
סאטו אומר כי עבודה על ריבוי אורגנודים בסדר גודל גדול יותר, כמו גם הכללת סוגים אחרים של תאי כבד באורגנואידים, הם הצעדים הבאים מכריעים לחיזוק האפקטיביות של האורגנואידים במחקר רפואי.
