שיטת זרימה פוטו-קטליסטית מאיצה סינתזה של אנטגוניסט MC4R חזק

Asynt דיווח כי קבוצת Cresswell, בראשות ד"ר אלכסנדר ג'יי קרסוול מאוניברסיטת באת' (בריטניה), הדגימה את הסינתזה של טטרהידונפטירידינים ספירוציקליים חדשים (THNs) המרחיבים את המרחב הכימי של הפיגומים החשובים הללו לגילוי תרופות.

הקבוצה, שהוצגה בפורום הסינתזה האוטומטית האחרון באוקספורד, בריטניה, ונתמכת בעבודה מבטיחה שטרם פורסמה, משתמשת בשילוב של פוטוכימיה עם כימיה של זרימה כדי להשיג תוצאות משמעותיות. עבודה זו מציגה הידרו-אמינואלקיציה חדשנית מזורזת בפוטורדוקס (HAA) של פירידינים הלוגנטים של ויניל, ואחריו או ארילציה תוך-מולקולרית N באמצעות SNAr, או על ידי היווצרות קשר CN מזורז פלדיום בזרימה מתמשכת כדי לאפשר סינתזה אוטומטית של אלקיל אלקלא ספירוציקלי 1,2,3,4-טטרה-הידרו-1,8-naphthyridines ("1,8-THNs").

שלב המפתח בסינתזה, התגובה הפוטוקטאליזה (HAA), בוצע באמצעות Uniqsis PhotoSyn מבית Asynt. מודול מנורת photoreactor LED בעל הספק גבוה עבור יישומי זרימה רציפה מצויד במערך LED של 420 ננומטר בעל ביצועים גבוהים (716 דיודות בודדות) שהותקן על סליל קר עם סליל PFA של 5 מ"ל ומקורר ל-0.5 °C באמצעות מקרר Huber CC-805. היכולת לשמור על טמפרטורה נמוכה עם עוצמת אור של 350 W ב-420 ננומטר הייתה גורם מפתח בהצלחת תגובה זו, יכולות שיש רק ל-PhotoSyn בהשוואה לפתרונות שוק אחרים.

Tetrahydronaphthyridines (THNs) הם אופניים רוויים למחצה הממזגים פיפרידין עם פירידין, שניים מהטרוציקלים N הפופולריים ביותר בשימוש בכימיה רפואית. תרכובות דו-ציקליות אלו כוללות N-heterocycles רוויים שהתמזגו ליחידות (הטרו) ארומטיות המציעות שמונה איזומרים מבניים שונים באמצעות מיקום שני אטומי החנקן THN. ניתן למצוא מוטיבים מבניים אלו באנטגוניסט MC4R PF-07258669 בניסויים קליניים שלב 1 מ-Pifzer ובפיתוח של המעכב הסלקטיבי FGFR4 Roblitinib מ-Novartis. ניתן להשתמש ב-THNs והאיזומרים שלהם במספר ביוסטרים המגדילים את חשיבותם.

בנוסף להדגמה את אופטימיזציית התגובה המובילה לסינתזה אוטומטית של זרימה רציפה של THNs מאמינים ראשוניים, הקבוצה – באמצעות דגימה אוטומטית – הראתה גם סינתזה של ספרייה וגם שהתהליך ישים עבור מגוון אמינים, כולל אמינים מחזוריים וקבוצות פונקציונליות מרובות. – כולם עם תפוקות טובות עד מצוינות.

תוך הרחבת עבודה זו, החוקרים יישמו את המתודולוגיה שלהם על סינתזה תמציתית של ליבת ה-THN הספירוציקלית של האנטגוניסט MC4R של פייזר, שסונתזה בעבר ב-15 שלבים. המסלול התעשייתי, בעוד 11 שלבים ברצף הליניארי הארוך ביותר, הוא אננטיוסלקטיבי, בהשוואה לסינתזה גזעמית במקרה זה. עם זאת, זה ממחיש עד כמה ניתן לייעל באופן דרמטי את הסינתזה של אמינים ספירוציקליים מורכבים בעת שימוש באסטרטגיית ביטול photoredox מאמינים לא מוגנים.

לסיכום, החוקרים פיתחו סינתזה אוטומטית של זרימה רציפה של α-אלקיל וספירוציקלי 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridines ("1,8-THNs"), בנוסף לאנלוגים ה-Regioisomer 1,6-THN שלהם, מחומרי הזנה של אמינים ראשוניים בשפע. השלב המרכזי בעבודה זו היה שלב התגובה הפוטו-קטליזתי של HAA אשר משתמש בעיצוב הייחודי של הכור הפוטוכימי Uniqsis PhotoSyn מבית Asynt, תוך שימוש הן בהספק הגבוה והן בטמפרטורות הנמוכות שהיו חיוניות להצלחת התגובה.