מדענים ממכון לה ג'ולה לאימונולוגיה (LJI) פיתחו שיטה חישובית חדשה לקישור סימנים מולקולריים על ה-DNA שלנו לפעילות הגנים. עבודתם עשויה לסייע לחוקרים לחבר גנים ל"מתגים" המולקולריים שמדליקים או מכבים אותם.
מחקר זה, שפורסם ב ביולוגיה של הגנוםהוא צעד חשוב לקראת רתימת גישות למידת מכונה כדי להבין טוב יותר את הקשרים בין ביטוי גנים והתפתחות מחלות.
"מחקר זה עוסק בהבאת פרספקטיבה תלת מימדית לחקר שינויים ב-DNA ותפקודם בגנום שלנו", אומר פרופסור חבר פרהט איי, Ph.D. של LJI, שהוביל את המחקר יחד עם פרופסור LJI Anjana Rao, Ph.D. .
איי וראו פועלים לאיתור אזורים בגנום המכילים משפרים מולקולריים, או "מתגים", שמכוונים עדין את רמות ביטוי הגנים וקובעים מתי והיכן גנים יהיו מופעלים או כבויים. עבודה זו דורשת מהחוקרים לפתח כלים חישוביים שיכולים לרתום נתונים גנומיים מורכבים ולמצוא אילו משפרים קשורים לאיזה גנים.
עבור המחקר החדש, חוקרי LJI השתמשו בכלי למידת מכונה הנקראים רשתות עצביות ליניאריות וגרפיות כדי לעבד נתונים גנומיים וליצור את הקשרים הללו. רשתות עצביות הן כלי חישוב המעוצבים לפי האופן שבו נוירונים במוח מעבדים מידע ומזהים דפוסים. רשתות עצביות גרפיות מסוגלות לשלב מידע תלת מימדי, כגון האינטראקציות הפיזיות של ה-DNA בתוך התא.
Edahí González-Avalos, Ph.D., עמד בראש הפיתוח של רשת נוירונים גרפים זו כסטודנט לתואר שני באוניברסיטת קליפורניה סן דייגו בהנחיית ראו ואיי ב-LJI. "אנחנו יכולים להשתמש בזה כדי לתעדף אינטראקציות DNA בתוך הגנום", אומר גונזלס-אבלוס, שעובד כעת ב-Guardant Health.
הרשת העצבית יוצאת לעבודה
החוקרים הכשירו רשתות עצביות חדשות שלומדים כיצד נוכחות של שינוי DNA חשוב הנקרא 5hmC, ליד הגן או רחוק ממנו, קשורה לפעילות ביטוי גנים. התקשרות זו של קבוצת הידרוקסי-מתיל לציטוזין נקשרה לפעילות משפרת.
למעשה, נראה של-5hmC יש השפעה כה חשובה על ביטוי גנים, עד שמדענים כינו את 5hmC "האות השישית" באלפבית ה-DNA לצד A, T, C, G, וצורת מתיל ביניים הנקראת 5mC (הבסיס החמישי). ההמרה של 5mC ל-5hmC על ציטוזין קשורה לפעילות משפרת-; ככל ש-5hmC יותר, כך רמת הפעילות המשפרת גדולה יותר.
במחקרים קודמים, חוקרים במעבדת Rao גילו שהמיקום של 5hmC בגנום השתנה בהתאם לסוגי התאים שהם הסתכלו עליהם-; ואיזה גנים סוגי תאים אלה הביעו. קוד ה-DNA בפועל יהיה זהה, אבל 5hmC יהיה מחובר לגנום במקומות שונים בתא כבד לעומת תא ריאה או תא מוח.
התפלגות 5hmC זו שלטה בביטוי של ערכות גנים שונות בסוגי תאים שונים אלה. החוקרים גילו ש-5hmC נקשר לאזורים של הגנום שפועלים כמשפרים – אותם אזורים שעוזרים להפעיל ולכבות ביטוי גנים – כמו גם לגנים עצמם. הבדלים אלו בגנים פעילים ומשפרים הם המבדילים בין תא כבד לתאים בריאות או נוירונים במוח.
"ההתפלגות של 5hmC שונה מסוג תא לסוג תא", אומר ראו. "אם אתה יכול לדעת היכן נמצא 5hmC, אתה יכול להסיק איזה סוג תא מייצר את ה-DNA שאתה חוקר."
לדוגמה, אם תא הוא תא סרטני, ניתן להסיק באיזה סוג סרטן מדובר, גם אם הוא שלח גרורות (התרחק) מהמקום המקורי שלו בגוף.
שיטת המחקר החדשה מאפשרת חיבור פשוט יותר בין גנים ומשפרים מאשר היה אפשרי בשיטות קודמות.
"המאמר הזה היה הוכחה למושג שמראה שאנחנו יכולים להשתמש ברשתות עצביות גרפיות כדי לחזות אינטראקציות בין גנים ומשפרים באמצעות 5hmC", אומר גונזלס-אבלוס.
איי אומר שהוא שמח לראות כיצד הרשת העצבית חשפה קשרים בין גנים ל-5hmC באזורים מרוחקים של הגנום. קשרים למרחקים ארוכים אלה על פני הגנום עזרו לתעדף אזורים בעלי יכולת לשפר את ביטוי הגנים.
"מה שמרגש הוא שחלק מהמשפרים הרחוקים האלה הם אלמנטים רגולטוריים חדשים שלא התגלו בעבר", אומר איי.
בהמשך, החוקרים מקווים לבחון מקרוב את הפצת 5hmC כדי להבין טוב יותר אינטראקציות של משפרים וגנים בתאים אנושיים. "המחקר הזה נעשה עם נתונים מתאי עכבר", אומר איי. "לאחר מכן, נרצה להסתכל על 5hmC והאינטראקציות הללו בתאי חיסון ובתאים סרטניים של חולים."
מקווה לאבחון טוב יותר של סרטן
בדיוק כמו בתאים רגילים, התפלגות 5hmC שונה בין סוגי תאים סרטניים. משמעות הדבר היא ששיטת ה-LJI החדשה עשויה להיות בעלת ערך להבנת המנגנונים הגנטיים המניעים את התפתחות הסרטן.
ראו אומר שהשיטה החדשה עשויה גם לפתוח את הדלת לאבחון סרטן מהיר ומדויק יותר.
נכון לעכשיו, קשה מאוד למדענים לנתח דגימות דם לאיתור סימנים של גידולים מוצקים בגוף.
תאי גידול מוצקים אינם זמינים בדרך כלל בדם. מה שזמין זה דנ"א, ובדרך כלל זה דנ"א שפורק חלקית".
פרופסור אנג'אנה ראו, Ph.D., מכון לה ג'ולה לאימונולוגיה
כפי שמסביר ראו, רופאים יכולים לעזור ליותר חולים – ואולי לזהות סרטן מוקדם יותר – אם הם יכלו להסתכל מעבר ל-DNA עצמו ולנתח במקום את התפלגות 5hmC.
צריך לעשות עוד עבודה לפני שלמדענים יהיו הכלים לגילוי סרטן מסוג זה, אבל איי אומר שהעבודה החדשה מראה את הכוח של שילוב נתונים ניסויים עם שיטות חישוביות חדשות. "זה מצביע על כך שעל ידי יישום השיטה החדשה שלנו נוכל לזהות משפרים מרוחקים חדשים וללא הערות," אומר איי.
