חוקרים מאוניברסיטת קיושו פיתחו שיטה חישובית חדשנית, הנקראת ddHodge, שיכולה לשחזר את הדינמיקה המורכבת של האופן שבו תאים מחליטים את גורלם. כפי שדווח ב תקשורת טבעגישה זו סוללת את הדרך להבנה מעמיקה יותר של התהליכים הביולוגיים המעורבים בהתפתחות, התחדשות ומחלות.
ההבנה כיצד תא מתפתח בוחר את ייעודו, כגון התמיינות לתא עצב או לתא שריר, היא אתגר מרכזי בביולוגיה וברפואה. כדי לחקור מנגנונים אלה, מדענים מסתמכים לעתים קרובות על רצף RNA חד-תא (scRNA-seq) – טכנולוגיה שחושפת אילו גנים פעילים בתוך תאים בודדים. למרות שהוא חזק, scRNA-seq הוא הרסני, כלומר הוא יכול לספק רק צילומי מצב חד-פעמיים של תאים, אך לא את התפתחות המצבים שלהם לאורך זמן.
שיטות חישוביות כמו מהירות RNA החלו להתמודד עם מגבלה זו על ידי הסקת הכיוון העתידי המיידי של התא וגם ה"מהירות" שבה הוא מתקדם לעברו. עם זאת, מצב התא מוגדר על ידי אינספור גנים, הממקמים אותו במרחב מורכב ובעל ממדים גבוהים. מכיוון שהטכניקות הנוכחיות אינן יכולות לייצג במדויק את המרחב המלא הזה, הן דוחסות אותו להרבה פחות ממדים, ובאופן בלתי נמנע מאבדות מידע חשוב על גיאומטריית הנתונים. כתוצאה מכך, אי אפשר להעריך באופן עקבי את היציבות של מצב תא – כלומר, אי אפשר להבחין בין תא פלסטי מאוד לא יציב בנקודת הסתעפות לבין תא שהוא מחויב ויציב עמוק.
על רקע זה, פרופסור-משנה Kazumitsu Maehara מהפקולטה למדעי הרפואה של אוניברסיטת קיושו ופרופסור יאסויוקי אוקווה מהמכון הרפואי של אוניברסיטת קיושו פיתחו את ddHodge, שיטה לשימור גיאומטריה שיכולה לשחזר בצורה מדויקת יותר את הדינמיקה של מצב התא.
הרקע שלי הוא במדע סטטיסטי, ובמהלך הכשרתי לתואר שני, נחשפתי ל-HodgeRank, שיטה המשמשת לדירוג בעיות כמו PageRank. כשעברתי מאוחר יותר למחקר בתחום מדעי החיים, הבנתי שאותו רעיון מתמטי יכול לעזור לפרש את המעברים המורכבים והממדים הגבוהים בנתונים של תא בודד".
Kazumitsu Maehara, פרופסור חבר, הפקולטה למדעי הרפואה של אוניברסיטת קיושו
הטכניקה שלהם מבוססת על פירוק הודג', משפט מתמטי רב עוצמה, שבו השתמשו כדי לפרק את תנועת התאים על פני נוף של מצבים אפשריים לשלושה מרכיבים בסיסיים וניתנים למדידה. הראשון הוא השיפוע, שהוא הזרימה הכיוונית הכוללת על פני הנוף. השארית מכילה את התלתל ואת הרכיבים ההרמוניים, אשר אחראים לזרימות מחזוריות או סיבוביות ובכך יכולים לחשוף תהליכים חוזרים כמו מחזור התא.
"ניתן לראות ב-ddHodge מאמץ להתאים טכניקות ומושגים שפותחו במדעים מתמטיים מודרניים, כמו גיאומטריה דיפרנציאלית וחישוב מספרי, לדרישות המעשיות של ניתוח נתונים במדעי החיים", מסביר מאהרה. המסגרת המוצעת משתמשת בעקרונות גיאומטריים כדי להעריך את האופן שבו מצבי תא "זזים" על מבנה ממדי נמוך יותר תוך שמירה על מידע הצורה המוטבע בנתונים בעלי ממדים גבוהים, אשר בדרך כלל אובד בשיטות סטנדרטיות המסתמכות על הפחתת מימד.
בעת החלת ddHodge על נתוני scRNA-seq מכ-46,000 תאים עובריים של עכברים, החוקרים מצאו כי ניתן להסביר מעל 88% מהדינמיקה של ביטוי הגנים במהלך התפתחות עוברית מוקדמת על ידי מרכיב הגרדיאנט. זה ביסס, עם נתונים מהעולם האמיתי, את התפיסה ארוכת השנים בביולוגיה התפתחותית לפיה תאים מתמיינים על ידי מעבר למצבים יציבים והתרחקות מ"נקודות הסתעפות". יתרה מכך, על ידי התמקדות בנקודות הלא יציבות הללו, החוקרים הצליחו לזהות גנים מרכזיים המניעים או שומרים על יציבות מצב התא כאשר תאים מתחייבים לשושלת.
החוקרים העריכו גם את הביצועים של ddHodge באמצעות הדמיות נתונים, וחשפו כי גם כאשר ניתן נתונים חלקיים או רועשים, ddHodge הצליח לשחזר באופן מהימן דינמיקה של מצב התא, עם דיוק של בערך פי 100 יותר מאשר גישות קונבנציונליות אחרות.
בסך הכל, ddHodge מספק דרך אמינה לזהות רגעים ביולוגיים קריטיים, כגון התזמון המדויק והמיקום של החלטות גורל התא. "ddHodge יכול לתאר בצורה כמותית, בתוך מרחב ממדי, לאיזה כיוון, כמה מהר וכיצד משתנים תאים באופן יציב. אנו מצפים שהוא יתרום באופן נרחב להבנת תופעות ביולוגיות מגוונות, כולל התפתחות עוברית, התחדשות רקמות והתקדמות סרטן", מוסיף מאהרה. כלי זה יכול לתמוך בזיהוי מוקדם של מצבי תאים הרלוונטיים למצבי מחלה או התחדשות, כמו גם לסייע למדענים לנתח מערכי נתונים בקנה מידה גדול המשמשים בצינורות גילוי פארמה וביוטכנולוגיה.
יש לציין כי ל-ddHodge יש יישומים פוטנציאליים רבים מעבר לביולוגיה ולרפואה. החוקרים מאמינים שניתן להשתמש בו כדי לספק תובנות לגבי תהליכים מורכבים אחרים המשתנים עם הזמן, כולל הידרדרות חומרית, דפוסי אקלים והתנהגות סוציו-אקונומית. לפיכך, ddHodge מדגים כיצד ניתן להשתמש במושגים מהמתמטיקה המודרנית כדי לקבל תובנות לגבי תהליכים ומערכות שאחרת היו מעורפלים במערך נתונים ענקיים במימד גבוה.
