תרופות לאונקוגן K-Ras מהוות השראה לגישה להתמקדות ב- GTPases, משפחה של אנזימים שתפקוד לקוי שלה יכול להוביל לפרקינסון ולמחלות רבות אחרות.
מדעני UCSF גילו כיצד לכוון לסוג של מתגים מולקולריים הנקראים GTPases המעורבים במספר עצום של מחלות מפרקינסון ועד סרטן וכבר זמן רב נחשבו כ"בלתי ניתנים לתרופות".
בגלל המראה החיצוני החלקלק שלהם, ה-GTPases נותרו ברובם מחוץ להישג ידם של גילוי תרופות מודרניות, למעט ה-GTPase הידוע לשמצה הגורם לסרטן בשם K-Ras.
לכאורה, הצוות בדק תריסר תרופות המכוונות ל-K-Ras כנגד קומץ GTPases שהם עשו מוטציה כדי להפוך אותם לקליטים יותר לתרופות. הגישה חשפה אתרי קשירה חדשים לתרופות שלא ניתן היה לחזות על ידי כלים לגילוי תרופות חישוביות.
הממצאים, שפורסמו ב-9 בספטמבר ב תָאליצור הזדמנות מיוחלת לפיתוח טיפולים למחלות הרבות והמגוונות הנובעות מתפקוד לקוי של GTPase.
אנחנו יודעים על GTPases במשך עשרות שנים, אך חסרה לנו כל דרך לסמם אותם בצורה מהימנה. זה באמת שם את כל אותם GTPases על המפה לגילוי תרופות, כך שאפשר למקד אותם כשהם קשורים למחלה."
קוון שוקת, דוקטורט, פרופסור ב-UCSF, המחלקה לפרמקולוגיה סלולרית ומולקולרית ומחבר בכיר של המאמר
התאים שלנו תלויים ברשתות של GTPases, המפקחות על כל דבר, החל מתנועת מולקולות ועד לצמיחה וחלוקת תאים. כאשר משהו משתבש בין המתגים הללו, מחלה יכולה לעקוב.
בשנת 2013 גילו שוקאט ועמיתיו "כיס" שבו תרופות יכולות להיקשר ל-K-Ras, GTPase מפורסם שאחראי לעד 30% ממקרי הסרטן.
מאז, כמעט תריסר תרופות פותחו המכוונות למוטציות ל-K-Ras, אך שאר ה-GTPases נותרו בלתי ניתנים למגע.
בעבודה הנוכחית, הצוות של Shokat, בראשותו של חוקר הפוסט-דוקטורט של UCSF והסופר הראשון יוהנס מורשטיין, PhD, הנדס את אחת מהמוטציות הגורמות לסרטן K-Ras, G12C, לקבוצה מייצגת של GTPases.
הם שיערו ש-G12C, שמציב "קרס" כימי על חלבון, יכול לעזור להם לדוג אשר מבין עשר תרופות K-Ras G12C עשויות להיקשר ל-GTPases אחרים, שיש להם דמיון עדין בלבד ל-K-Ras עצמו.
ניסויי המעבדה גילו זהב: בעזרת G12C, חלק מתרופות ה-K-Ras נקשרו ל-GTPases חסרי תכונה אחרת. כאשר G12C הוסר, התרופות הללו עדיין נקשרו ל- GTPase.
הגישה, שזכתה לכינוי גנטיקה כימית, ניצלה את הגמישות של ה- GTPases, ואיפשרה לתרופות לפתוח כיס בחלבון שבו הוא יכול להתמקם. כיס זה התחמק ממאמצים קודמים לחזות, מבחינה חישובית, היכן עלולות תרופות להיקשר.
"מאחר ש-GTPases אלו עוברים בין מצבי 'מופעל' ו'כבוי', הכיס אינו נראה בדרך כלל, בטח לא לתוכנה הסטנדרטית המשמשת לגילוי תרופות", אמר שוקאט. "במקום זאת, התרופה נקשרת למצב ביניים, מקפיאה את ה-GTPases ומשביתה אותם."
החוקרים חולקים את השיטות שלהם בגלוי בתקווה שאחרים ישתמשו בהם כדי לסמם את ה-GTPase שלהם, בין אם זה Rab GTPase, המעורב באלצהיימר, או Rac GTPase, הממלא תפקיד בסרטן השד. בין מאות ה- GTPases, יש פוטנציאל עשיר להתקדם עבור מטופלים.
"במקרה של אנזימים אלה, זה היה קריטי עבורנו קודם כל לבדוק את הרעיונות שלנו בניסוי במעבדה, כדי לראות באמת מה עובד", אמר מורשטיין. "אנחנו מקווים שזה באמת יכול להאיץ את גילוי התרופות."
