במשך עשרות שנים מדענים ברחבי העולם חקרו שיטות למדידת חדירות תרופות במדויק על מחסום הדם-מוח, שכבה קומפקטית של תאים המגנים על המוח מפני חומרים ומיקרובים שעלולים להיות מסוכנים. הם נאבקו עם מספר פרמטרים, כמו זרימת דם וכריכה לחלבוני פלזמה, שהוכחו כמשפיעים על חדירות בדרכים שונות.
במחקר שפורסם בגיליון דצמבר 2024 של נוזלים ומחסומי CNS ("חדירות אנדותל מוחית, תחבורה וזרימה הוערכו על פני 10 סדרי גודל באמצעות טכניקת זלוף מוחי במקום"), קוונטין ר. סמית ', דוקטורט, מהמחלקה למדעי התרופות במרכז למדעי הבריאות באוניברסיטת טקסס (( Ttuhsc) ג'רי ה. הודג 'בית הספר לרוקחות, ביקש ליישב אי -התאמות בתחום ולספק שיטות מדויקות למדידת חדירות על טווח רחב מאוד המתפרש מתרכובות קוטביות גרועות (תרכובות עם מטען חיובי או שלילי) לחצייה מהירה שאושרו מרכזי עצבני מרכזי עצבני מרכזי מאושרים. תרופות קליניות של מערכת (CNS).
נוזלים ומחסומים של מערכת העצבים המרכזית היא יומן הדגל של שדה המחסום-מוח-מוח, עם גורם השפעה של יומן של 5.9, ומציב אותו בחמש-6% המובילים מכל כתבי העת. במהלך סקירת כתב היד של כתב העת, העיתון תואר כ"השתנה במשחק "ו" … בבירור כתב היד החשוב ביותר עבור כל מי שרואה את עצמו לומד מסירת סמים in vivo (באורגניזם חי)."
הצוות של סמית 'לפרויקט כלל את חריטה מנדולה, דוקטורט, יגן מוהן ר. פרפלי, דוקטורט, פנסי תומאס, דוקטורט, הלן ר. תורשהיים, Ph.D., אברהם ג'יי אל -אחמד, Ph.D., ותומאס ג'יי אברוסקטו, דוקטור, הכל ממחלקת TTUHSC למדעי התרופות; יוני אוקי, דוקטורט, מהמחלקה למדעי התרופות TTUHSC והמכון הלאומי להזדקנות; Per Ask, Ph.D., מאוניברסיטת לינקופינג (Linköping, שבדיה); דייוויד ס. הייג ', דוקטורט, מאוניברסיטת נברסקה-לינקולן; ופיטר ג'יי רובינסון, דוקטורט, מהמכון הלאומי להזדקנות.
סמית ', שהחל ללמוד את מחסום הדם-מוח בשנת 1981 בעת שעבד במכונים הלאומיים לבריאות, אמר כי היה בלבול רב בתחום ביחס ליכולתם של תרופות לחצות את כלי הדם של המוח, שעבור סוכנים רבים מגבילים מאוד ויוצר את הליבה של מה שמכונה "מחסום מוח הדם". המחלוקת גדלה לגבי האופן שבו טוב ביותר להעריך במדויק את חדירות המחסום, המובחנת מגורמים כמו זרימת דם וכריכת חלבון פלזמה, המשפיעים מאוד על ספיגת המוח, במיוחד עבור חומרים ליפופיליים יותר (אלה שמתמוססים בשומנים או בשומנים), הכוללים את הרוב הגדול של הרוב הגדול של תרופות המשמשות כיום לטיפול בהפרעות ב- CNS.
החוקרים שאלו כיצד בצורה הטובה ביותר למדוד חדירות, ואף גישה אחת לא נתנה תשובה ברורה. חלק מהמדענים חזרו רק למדידה הפשוטה ביותר, כמו יחס ריכוז המוח/הדם. אך לא הייתה שום הסכמה רחבה על חדירות, במיוחד עבור סוכנים בתחום הגבוה יותר של מסיסות שומנים, הכוללת את רוב הסוכנים הקליניים. התצוגה שלנו הייתה לחזור ולפתח באופן שיטתי מאוד מודל ומערכת נתונים חזקה ביותר, ומאפשרת לאדם לקבוע בזהירות רבה את החדירות, להתאים ולשלב מתמטית את התרומות של זרימת הדם והכריכה תוך -וסקולרית, כמו גם גורמים אחרים. התוצאות היו בולטות, והעניקו ערכים גדולים פי 10, 100 ו -500 מההערכות הקודמות. "
קוונטין ר. סמית ', דוקטורט, המחלקה למדעי התרופות, המרכז למדעי הבריאות באוניברסיטת טקסס
צוות הפרויקט העריך 120 תרכובות, וחשף כי תרופות רבות של CNS הנוכחיות מחלחלות למחסום ומייבשות במוח תוך פחות מעשר דקות. הממצאים אתגרו את הספרות הקודמת והדגימו כי שיעור שיווי המשקל למספר משמעותי של תרופות למערכת העצבים המרכזית גדול בהרבה מכפי שהממש בעבר.
"הראינו שרבות מהתרופות המשמשות ומאושרות לספיגת CNS נכנסות למוח די טוב", אמר סמית '. "הם עברו את תהליך האישור של ה- FDA (ניהול מזון ותרופות), והם נבחרו בעיקרו ליכולתם לעבור את מחסום הדם. ותרופות אנטי -פילפטיות נכנסות במהירות ככל שזרימת הדם יכולה לספק אותן.
הפרויקט הדגיש גם את תפקידם של חלבוני פלזמה, אשר עבור סוכנים ליפופיליים רבים יכולים לשרת תפקיד נוסף למסירת מוח מעבר לתרופה חופשית בפלזמה. למעשה, תרופות הקשורות בפלזמה יכולות להתנתק לשמירה על ריכוז התרופות החופשיות המרווחיות, אשר אחרת יראו דלדול מהיר בתנאים של מיצוי גבוה יותר (50-99%). סמית 'אמר כי ואליום הוא דוגמא טובה לתרופה המציגה התנהגות זו. בתנאי של ספיגה מהירה, ואליום מהבריכה הקשורה לחלבון בפלזמה יכול לחלק מחדש כדי לשמור על רמות חופשיות כדי לקיים עלייה של פי 10-20 פי 10-20 מזו המותרת על ידי הבריכה החופשית בלבד.
"הנתונים שלנו הסבירו את הממצאים ממחקרים רבים קודמים שבהם תפקידה של התרופה הקשורה לחלבון היה בסימן שאלה", אמר סמית '. "עם המודל החדש שלנו, הממצאים מספקים תשובה פשוטה העקבית על פני השדה. זה היה די מרגש שיש רגעים 'אהה' האלה שבהם הכל מתכנס, ואתה אומר לעצמך, 'אה, ככה הכל עובד.' "
דוגמה אחת שבה המודל החדש מספק תובנה חשובה היא בטיפול דחוף בהתקפים אפילפטיים חוזרים ונשנים. כאשר מטופל חווה סדרה של התקפים ברצף מהיר, זה קשה מאוד למוח, מה שגורם לתאים מסוימים לעבוד ולשרוף. סמית 'אמר כי הטיפול במצב זה הוא מצב חירום רפואי בו ממש "הזמן הוא מוח", ולכן רופאים רוצים סוכן עם פורמט ממשל פשוט שעוצר את ההתקפים במהירות האפשרית.
במהלך פיתוח מוצרים כאלה היה דיון משמעותי בו הסוכן הציג את חדירות המוח הגדולה ביותר. הצוות של סמית חקר רבים מהסוכנים ששימשו לטיפול במצב זה, והם גילו שלרובם היו ערכים גבוהים מאוד במודל שלהם. מבחינת השגה מהירה של הרמות הטיפוליות, אמר סמית 'אמר כי גורמים אחרים עשויים להיות בעלי חשיבות רבה יותר, כולל אתר הניהול וכמה הקליטה המהירה היא מאתרים כאלה בתנאי העולם האמיתי בתחום. לתוצאות יש גם השלכות חשובות על מצבים של זרימת דם נמוכה במוח, כמו למשל בשבץ איסכמי או דימומים במוח.
"יש מספר אי התאמות בספרות, ואנחנו מראים איך אלה התנהלו," אמר סמית '. "מערך הנתונים כולה נותן קשר לינארי לחדירות המחזיקה למעלה מ -10 סדרי גודל במסיסות שומנים מומסים. מצאנו גם קשר הפוך חזק עם גודל התרופה שהיה משמעותי מאוד סטטיסטית. בסך הכל, היינו יותר מ- 95% מה- השונות בנתונים מתרופות החוצים את מחסום הדם-מוח על ידי דיפוזיה פסיבית. "
המחקר בדק גם את אותם תרכובות שלא נכנסות היטב למוח. לעתים קרובות הסיבה לכך היא שהתרכובת קוטבית או טעונה מאוד. בנוסף, מספר לא מבוטל של תרכובות ביולוגיות מועברות מחוץ למוח על ידי הובלות שפכים פעילים. למובילי השפכים הללו יש תפקיד חשוב מאוד. מדענים העריכו השערה על שבריר התרופות החוצות היטב את המחסום. מרבית ההערכות הנוכחיות טוענות כי 95-99% נשמרים בחוץ, אם כי סמית חושד שהמספר בפועל נמוך יותר-אולי 65-80%.
סמית 'אמר שהוא למד כל כך הרבה במהלך שנות ה -50 פלוס שלו של עבודה במדע. הוא מצפה ש -30 שנה מעכשיו, שדה המחסום של הדם-מוח ייקדם הרבה לפני מה שמכונה היום.
"זו אחת התענוגות הגדולים של להיות מדען," אמר סמית '. "אנו מקבלים מושב בשורה הראשונה בסרט שמראה כיצד החיים עובדים ומה הם הגורמים הקריטיים שמאחורי דברים רבים. ואנחנו כל כך גאים שהעבודה הזו מטפחת ותומכת על ידי Ttuhsc. מכלול ההתקדמות הביו -רפואית באמת מדהים."
