לחימה יעילה בסרטן כרוכה לעיתים קרובות בעצירת תאים סרטניים מלהתרבות, מה שדורש הבנה של החלבונים שהתאים מסתמכים עליהם כדי לשרוד. פרופיל חלבון ממלא תפקיד קריטי בתהליך זה בכך שהוא עוזר לחוקרים לזהות חלבונים-; והחלקים הספציפיים שלהם-; שתרופות עתידיות צריכות לכוון. אבל בשימוש בפני עצמם, גישות העבר לא היו מפורטות מספיק כדי להדגיש את כל מטרות החלבון הפוטנציאליות, מה שהוביל להחמצה של חלק.
כעת, על ידי שילוב של שתי שיטות של ניתוח חלבונים, צוות של כימאים ב-Scripps Research מיפה יותר מ-300 חלבוני סרטן מגיבים למולקולות קטנות, כמו גם את אתרי הקישור למולקולות הקטנות שלהם. חשיפת יעדי חלבון מרכזיים שכאשר מופרעים באמצעות תרכובות כימיות מסוימות (או מולקולות קטנות), עוצרים את צמיחת התאים הסרטניים עשויה בסופו של דבר לאפשר פיתוח טיפולי סרטן יעילים ומדויקים יותר. הממצאים פורסמו ב כימיה של הטבע ב-13 באוגוסט 2024.
שיטה אחת נתנה לנו ראייה רחבה של החלבונים שהיו באינטראקציה עם הכימיקלים, והשיטה השנייה הראתה בדיוק היכן האינטראקציות הללו מתרחשות".
בנג'מין קראוואט, דוקטורט, סופר שותף בכיר במחקר ויו"ר נורטון ב' גילולה לביולוגיה וכימיה, מכון המחקר Scripps
שתי השיטות הן צורות של פרופיל חלבון מבוסס פעילות (ABPP), טכניקה ש-Cravatt היה חלוץ ללכוד פעילות חלבון בקנה מידה עולמי. צוות המחקר השתמש בגישה הכפולה שלהם כדי לסמן הן את החלבונים והן אתרי החלבון שקיימו אינטראקציה עם ספרייה של סטריאופרובס-; תרכובות כימיות שנועדו להיקשר לצמיתות לחלבונים בצורה סלקטיבית. Stereoprobes משמשים לחקר תפקודי חלבון ולזהות מטרות תרופות אפשריות.
"עשינו מאמץ מודע לעצב את הסטריאו-פרובים שלנו עם מאפיינים כימיים שנוטים להיות מיוצגים בחסר בתרכובות המשמשות בדרך כלל במסגרות של גילוי תרופות", אומר מחבר בכיר ברונו מליו, PhD, חוקר מכון במחלקה לכימיה ב-Scripps Research. "אסטרטגיה זו מגדילה את הסיכויים שלנו לגלות תגליות שיכולות לקדם את הביולוגיה, ובסופו של דבר לתרגם לשיפורים בבריאות האדם".
הסטריאופרובים של צוות המחקר היו אלקטרופיליים, כלומר נועדו להיקשר באופן בלתי הפיך לחלבונים-; במיוחד לציסטאין. חומצת אמינו זו נפוצה בחלבונים, כולל אלו המצויים בתאי סרטן, והיא מסייעת ביצירת קשרים מבניים חשובים. כאשר כימיקלים מגיבים עם ציסטאין, הם עלולים לשבש את הקשרים הללו ולגרום לתפקוד לקוי של חלבונים, מה שמפריע לצמיחת התאים, ותרופות רבות לסרטן נקשרות באופן בלתי הפיך לציסטאין על חלבונים.
"התמקדנו גם בציסטאין כי זו חומצת האמינו הנוקלאופיליה ביותר", אומר הסופר הראשון Evert Njomen, PhD, עמית HHMI Hanna H. Grey ב-Scripps Research ושותף למחקר פוסט-דוקטורט במעבדה של Cravatt.
כדי לגלות אילו חלבונים ספציפיים יתחברו עם הסטריאופרובים, הצוות פנה לשיטה המכונה ABPP מכוון חלבון. באמצעות גישה זו, החוקרים חשפו יותר מ-300 חלבונים בודדים שהגיבו עם התרכובות הסטריאופרוביות. אבל בכל זאת, הם רצו לחפור לעומק ולזהות את המיקום המדויק של התגובות.
השיטה השנייה, שנקראת ABPP מכוונת ציסטאין, מצאה בדיוק היכן הסטריאו-פרובים נקשרים לחלבונים. זה איפשר לצוות "להתקרב" לכיס חלבון ספציפי ולבחון אם הציסטאין שבתוכו הגיב עם הסטריאו-פרובס, בדומה להתמקדות בנקודה בודדת על לוח פאזל כדי לראות אם חלק מסוים מתאים.
לכל מולקולה סטריאופרובית היו שני מרכיבים עיקריים: החלק המקשר והחלק האלקטרופילי. ברגע שהרכיב המקשר מזהה את כיס החלבון של התא הסרטני, יש לקוות שמולקולת הסטריאו-פרוב יכולה להיכנס, כמו איך מפתח צריך להיכנס למנעול. כאשר סטריאופרוב נשאר בכיס שהוא קריטי לתפקוד התא הסרטני, הוא חסם את החלבון מלהיקשר לחלבונים אחרים – ובסופו של דבר מונע חלוקת תאים.
"על ידי מיקוד לשלבים מאוד ספציפיים אלה במחזור התא, יש פוטנציאל להאט את הצמיחה של תאים סרטניים", אומר Njomen. "תא סרטני יישאר במה שיש כִּמעַט מצב של שני תאים, ומערכת החיסון של הגוף שלך תזהה אותו כפגום ותכוון אותו למות."
זיהוי אזורי חלבון מדויקים שהם קריטיים להישרדות תאי סרטן יכולים לעזור לחוקרים לפתח טיפולים ממוקדים יותר כדי למנוע מהתאים להתרבות.
בין הממצאים המרכזיים הנוספים של הצוות היה אישור שהגישה הדו-צדדית שלהם ציירה תמונה מדויקת יותר של תגובתיות חלבון-סטריאו-פרוב מאשר שיטה אחת.
"תמיד ידענו שלשתי השיטות יש חסרונות, אבל לא ידענו בדיוק כמה מידע אבד באמצעות טכניקה אחת בלבד", אומר Njomen. "זה היה מפתיע לראות שמספר ניכר של יעדי חלבון הוחמצו כשהשתמשנו בפלטפורמה אחת על פני השנייה."
הצוות מקווה שהממצאים שלהם יודיעו יום אחד על טיפולים חדשים בסרטן המכוונים לחלוקת תאים. בינתיים, Njomen רוצה לעצב ספריות סטריאופרובי חדשות כדי לחשוף כיסי חלבון המעורבים במחלות מעבר לסרטן, כולל הפרעות דלקתיות.
"חלבונים רבים היו מעורבים במחלות, אבל אין לנו סטריאופרובים לחקור אותם", אמרה. "בהמשך, הייתי רוצה למצוא כיסי חלבון נוספים שנוכל לחקור למטרות גילוי תרופות."
