שיטה המונעת בינה מלאכותית מנבאת דינמיקה של חלבון כדי להאיץ את גילוי התרופות

הבנת מבנה החלבונים היא קריטית לביטול המיסטיקה של תפקידיהם ולפיתוח תרופות המכוונות אליהם. לשם כך, צוות חוקרים מאוניברסיטת בראון פיתח דרך להשתמש בלמידת מכונה כדי לחזות במהירות תצורות חלבון מרובות כדי לקדם את ההבנה של דינמיקה ותפקודים של חלבון.

מחקר המתאר את הגישה פורסם ב תקשורת טבע ביום רביעי, 27 במרץ.

המחברים אומרים שהטכניקה מדויקת, מהירה, חסכונית ובעלת פוטנציאל לחולל מהפכה בגילוי התרופות על ידי חשיפת מטרות רבות נוספות לטיפולים חדשים.

בטיפול ממוקד בסרטן, למשל, הטיפולים מיועדים לאפס חלבונים השולטים כיצד תאים סרטניים גדלים, מתחלקים ומתפשטים. אחד האתגרים של ביולוגים מבניים היה הבנת חלבוני תאים בצורה יסודית מספיק כדי לזהות מטרות, אמר מחבר המחקר גבריאל מונטיירו דה סילבה, דוקטור. מועמד לביולוגיה מולקולרית, ביולוגיה של תאים וביוכימיה בבראון.

Monteiro da Silva משתמש בשיטות חישוביות למודל דינמיקת חלבון ומחפש דרכים לשפר שיטות או למצוא שיטות חדשות שעובדות בצורה הטובה ביותר עבור מצבים שונים. לצורך מחקר זה, הוא שיתף פעולה עם ברנדה רובנשטיין, פרופסור חבר לכימיה ופיזיקה, ועם חוקרים אחרים של בראון כדי להתנסות בשיטת חישוב קיימת המופעלת בינה מלאכותית בשם AlphaFold 2.

בעוד מונטיירו דה סילבה אמר שהדיוק של AlphaFold 2 חולל מהפכה בחיזוי מבנה החלבון, לשיטה יש מגבלות: היא מאפשרת למדענים לדגמן חלבונים רק במצב סטטי בנקודת זמן מסוימת.

במהלך רוב התהליכים התאיים, חלבונים ישנו צורה באופן דינמי. על מנת להתאים יעדי חלבון לתרופות לטיפול בסרטן ובמחלות אחרות, אנו זקוקים להבנה מדויקת יותר של השינויים הפיזיולוגיים הללו. אנחנו צריכים ללכת מעבר לצורות תלת-ממדיות להבנת צורות תלת-ממדיות, כשהמימד הרביעי הוא זמן. זה מה שעשינו בגישה הזו".

גבריאל מונטיירו דה סילבה, Ph.D. מועמד לביולוגיה מולקולרית, ביולוגיה של תאים וביוכימיה באוניברסיטת בראון

מונטירו דה סילבה השתמש באנלוגיה של סוס כדי להסביר מודלים של חלבון. סידור השרירים והגפיים של הסוס יוצר צורות שונות בהתאם לשאלה האם הסוס עומד או דוהר; מולקולות חלבון מתאימות לצורות שונות בשל סידורי הקשר של האטומים המרכיבים אותן. תארו לעצמכם שהחלבון הוא סוס, אמר מונטיירו דה סילבה. נעשה שימוש בשיטות קודמות כדי לחזות מודל של סוס עומד. זה היה מדויק, אבל זה לא סיפר הרבה על איך הסוס התנהג או איך הוא נראה כשהוא לא עמד.

במחקר זה, החוקרים הצליחו לתמרן את האותות האבולוציוניים מהחלבון כדי להשתמש ב-AlphaFold 2 כדי לחזות במהירות קונפורמציות חלבון מרובות, כמו גם באיזו תדירות מבנים אלה מאוכלסים. באמצעות אנלוגיית הסוס, השיטה החדשה מאפשרת לחוקרים לחזות במהירות מספר תמונות של סוס דוהר, מה שאומר שהם יכולים לראות כיצד המבנה השרירי של הסוס ישתנה תוך כדי תנועה, ולאחר מכן להשוות את ההבדלים המבניים הללו.

"אם אתה מבין את התמונות המרובות שמרכיבות את הדינמיקה של מה שקורה עם החלבון, אז אתה יכול למצוא מספר דרכים שונות למקד את החלבונים עם תרופות ולטפל במחלות", אמר רובנשטיין, שמחקרו מתמקד שמחקרו מתמקד במבנה האלקטרוני וביופיזיקה.

רובנשטיין הסביר שהחלבון שבו התמקד הצוות במחקר זה היה כזה שפותחו עבורו תרופות שונות. אולם במשך שנים רבות, איש לא יכול היה להבין מדוע חלק מהתרופות הצליחו או נכשלו, אמרה.

"הכל הסתכם בעובדה שלחלבונים הספציפיים הללו יש קונפורמציות מרובות, כמו גם להבנה כיצד התרופות נקשרות לקונפורמציות השונות, במקום למבנה הסטטי האחד שהטכניקות הללו חזו בעבר; הכרת סט הקונפורמציות הייתה מדהימה. חשוב להבין כיצד תרופות אלו פעלו בפועל בגוף", אמר רובנשטיין.

האצת זמן הגילוי

החוקרים ציינו כי שיטות חישוב קיימות הן עלות וזמן רב.

"הם יקרים במונחים של חומרים, במונחים של תשתית; הם לוקחים הרבה זמן, ואי אפשר באמת לעשות את החישובים האלה בתפוקה גבוהה -; אני בטוח שהייתי אחד המובילים משתמשים של GPUs באשכול המחשבים של בראון", אמר מונטיירו דה סילבה. "בקנה מידה גדול יותר, זו בעיה כי יש הרבה מה לחקור בעולם החלבון: כיצד דינמיקת החלבון ומבנה זה מעורבים במחלות לא מובנות, בעמידות לתרופות ובפתוגנים מתעוררים".

החוקרים תיארו כיצד מונטיירו דה סילבה בילה בעבר שלוש שנים בשימוש בפיזיקה כדי להבין את הדינמיקה והקונפורמציות של חלבונים. באמצעות הגישה החדשה שלהם מונעת בינה מלאכותית, זמן הגילוי ירד לשעות בלבד.

"אז אתה יכול לדמיין איזה הבדל זה יעשה בחייו של אדם: שלוש שנים מול שלוש שעות", אמר רובנשטיין. "ולכן היה חשוב מאוד שהשיטה שפיתחנו תהיה בעלת תפוקה גבוהה ויעילה מאוד".

באשר לשלבים הבאים, צוות המחקר משכלל את גישת למידת המכונה שלהם, מה שהופך אותה למדויקת יותר, ניתנת להכללה, ושימושית יותר עבור מגוון יישומים.

המחקר נתמך על ידי קרן משפחת בלווטניק, המממנת מלגה לתואר שני בביולוגיה ורפואה באוניברסיטת בראון. שמונה עמיתי משפחת בלווטניק נבחרו בסתיו 2023 על סמך הישגים אקדמיים יוצאי דופן והפגינו פוטנציאל להפקת מחקר המקדם ידע והבנה מדעיים במדעי החיים הבסיסיים והקליניים. מונטיירו דה סילבה הוא אחד מהעמיתים הראשונים, וכך גם הכותבת-שותפה ג'ניפר קוי, שמנתחת את המבנה והתפקוד של חלבונים המעורבים בדלקת ובאותות תאים עם עמית-המחבר ג'ורג' ליסי, פרופסור לביולוגיה מולקולרית, ביולוגיה של התא בִּיוֹכִימִיָה.