מתאי T מותאמים במעיים ועד לאיתות מיקרוגליאלי ומצבי וויסות גנים מתמשכים, החוקרים ממפים רשת חיסונית סבוכה המחברת את המוח עם שאר הגוף.
פרספקטיבה שפורסמה לאחרונה בכתב העת תָא מסנתז עדויות מדעיות המצביעות על כך שהניוון העצבי כרוך בשיחות צולבות מסובכות בין נוירונים ותאי חיסון, המקשר את המוח לחסינות היקפית באמצעות חילופי דו-כיוונים. אסטרטגיות המשחזרות הומאוסטזיס חיסוני או כיול מחדש של איתות נוירואימונית עשויות להאט את הניוון העצבי ולקדם התאוששות.
היסטורית, חוסר ויסות חיסוני נחשב לעתים קרובות כתוצאה של הפרעות ניווניות. עם זאת, מחקרים אחרונים מתחילים לשנות את הלך הרוח המדעי הזה, ומצביעים על כך שתקשורת מופרעת בין המוח לתאי החיסון עשויה גם היא לתרום להתפרצות המחלה ולהתקדמותן. המחברים מתארים תפקוד לקוי של מערכת החיסון כ"סיבה" של ניוון עצבי, כלומר הוא עשוי לקיים אינטראקציה עם פגיעות נוירונאליות וגליהיות מבלי להיות בהכרח הטריגר הראשוני. חיוני לקדם את ההבנה של הפתופיזיולוגיה של מחלות נוירודגנרטיביות כדי לספק מידע על התפתחות טיפולית ופיתוח אסטרטגיות מבוססות חיסון.
בפרספקטיבה זו, החוקרים בחנו אינטראקציות מוח-חיסוניות ותפקידם הפוטנציאלי בניוון עצבי. הם ארגנו עדויות מתפתחות בשלוש מסגרות: השפעות "מבחוץ פנימה" המונעות על ידי חסינות היקפית, איתות "מבפנים החוצה" המתואמים על ידי מיקרוגליה תושבת המוח, ותוכניות וויסות גנים "נעולות" שיכולות לייצב מצבים נוירואימוניים לא מסתגלים.
רשת התקשורת החיסונית של המוח
המוח מתקשר באופן רציף עם רשתות חיסון היקפיות. רכיבים של CNSכולל מקלעת הכורואיד, קרומי המוח ומבנים לימפתיים וכלי דם, מקיימים אינטראקציה עם תאי מערכת החיסון כדי להעביר אותות הקשורים לצרכים עצביים.
תאי T עוזרים וציטוטוקסיים יכולים להיכנס לאזורי גבול של מערכת העצבים המרכזית, ובתנאים מוגדרים, לפרנכימה המוחית. תקשורת חיסונית מוחית תומכת בשלמות עצבית אך יכולה לקדם פתולוגיה כאשר היא לא מווסתת. Microglia ו BAMs מספקים מעקב, בעוד שלימפוציטים מעניקים ספציפיות לאנטיגנים וזיכרון אימונולוגי.
ציטוקינים, משלים ו MHC-I מקושרים באופן מסורתי לחסינות, אך גם תאי CNS מייצרים או חשים מולקולות אלו במהלך פעילות עצבית. תאים לימפואידים מולדים בדורה יכולים להגיב לפציעה, בעוד מקלעת הכורואיד עוזרת לווסת איתות דלקתי. בעכברים, פעילות נוירונית מוגברת עשויה למשוך תאי שושלת B מפרישי נוגדנים לתוך ההיפוקמפוס במהלך שיפוץ סינפטי.
המעי משפיע גם על חסינות המוח. תאי T המתחנכים ברקמות חיסוניות הקשורות למעיים יכולים לאחר מכן להעביר לגבולות מערכת העצבים המרכזית, ובתנאים מסוימים, אל המוח, בעוד תאי פלזמה מפרישים IgA נוגדנים מגנים על כלי הדם בקרום המוח. בנוסף, שינויים במיקרוביום המעי יכולים להשפיע על פעילות החיסון ותפקוד המיקרוגליה. דרך ה GBAהמעי והמוח נמצאים בדיאלוג מתמיד אחד עם השני. עצב הוואגוס מעביר מידע הקשור לחסינות מהמעיים למוח. מסלולים עצביים הקשורים לתגמול יכולים, בתורם, להשפיע על הפעילות החיסונית ההיקפית.
אינטראקציות מוח-חיסוניות במחלות נוירודגנרטיביות
פעילות תאי T הייתה מעורבת ב PD, מוֹדָעָה, ALSודמנציה עם גופי לואי (DLB). ב-ALS4, צורה תורשתית של ALS, תאי T ציטוטוקסיים מתגלים בשלב מוקדם בדם ובמוח ומתרחבים עם התקדמות המחלה, בהתאם לתגובות מונעות אנטיגן.
במקרים של דיסביוזיס במעיים, תאי T המגיבים לחיידקים עשויים להגיע למוח ולתרום לדלקת עצבית. במודלים עכברים של ניוון עצבי, מקרופאגים במעיים שקולטים α-synuclein מצטבר עשויים לשנות חסינות מתווכת תאים על פני מערכת העצבים ההיקפית והמרכזית. ממצאים אלה מצביעים על כך שהתמקדות בתאי T או מקרופאגים במעיים במודלים אלה עשויה להגביל את תנועת ה-α-synuclein בין המעי למוח ולשפר ניוון נוירו. עדיין לא ברור אם מעגל חיסון שלם מקביל למוח פועל בבני אדם.
אינטראקציות חיסוניות עם סביבת המוח מעצבות גם זהות ותפקוד מיקרוגליאליים. מיקרוגליות משלבות אותות מתאי עצב, גליה ואוכלוסיות הקשורות לגבול. עם הגיל המתקדם, מיקרוגליה עוברת שינויים הן בבני אדם והן בעכברים ויכולה לאמץ מצבים תגובתיים במודלים ניסיוניים, מה שעלול להוביל לשינויים במעקב ותגובות לא מסתגלות. שינויים במיקרוגליאלים עלולים לגרום לפגיעה בטיפול בצברי חלבונים, תפקוד לקוי ליזוזומלי, הפרשת ציטוקינים חריגה, סילוק סינפטי מוגזם והפרעות במטבוליזם של שומנים. שינויים פתולוגיים אלה יכולים לתרום להפרעות נוירודגנרטיביות כגון AD.
במחקרים בבעלי חיים, תאי T רגולטוריים ספציפיים ל-Aβ עזרו להפחית את הפתולוגיה של AD. חלבון המחסום החיסוני TIM-3המתבטא על תאי מיקרוגליה ותאי T, מרסן את הפעילות הפגוציטית המיקרוגליאלית במודלים של עכברים, בעוד BAMs היו מעורבים בוויסות CSF זרימה ומרווח Aβ; דלדול או שיבוש שלהם במודלים של עכברי AD יכולים לשנות את הנטל המצטבר ואת תפקוד כלי הדם. פעילות BAM עשויה גם להשפיע על חיסול סינפסה בתיווך מיקרוגליה. אסטרוציטים ואוליגודנדרוציטים תורמים עוד יותר לוויסות החיסון באמצעות מנגנונים שונים. אסטרוציטים יכולים להשפיע על הפעילות החיסונית בתוך מערכת העצבים המרכזית באמצעות ציטוקינים ומסלולי ביקורת הכוללים ליגנד מוות מתוכנת 1 (PD-L1), אינטרלוקין-27 (IL-27), וליגנד מעורר אפופטוזיס הקשור ל-TNF (שְׁבִיל).
במודלים של ALS, מיקום שגוי של חלבון קושר TAR DNA 43 (TDP-43) באסטרוציטים נקשר לליקויים מוטוריים ועשוי גם לתרום לפגיעה קוגניטיבית. אוליגודנדרוציטים יכולים להציג אנטיגנים לתאי T ציטוטוקסיים דרך MHC-I, מה שמספק מסלול פוטנציאלי לפגיעה ישירה בתיווך חיסוני. Microglia גם מווסתת התמיינות אוליגודנדרוציטים ועוזרת לשמור על צמיחת המיאלין של מערכת העצבים המרכזית ושלמותה.
מעבר לאינטראקציות אלו בין תא לתא, ניוון עצבי עשוי להיות כרוך גם בהומאוסטזיס תעתיק מופרע. מכיוון שתאי עצב ותאי חיסון חולקים מרכיבים רגולטוריים מרכזיים, חוסר הוויסות שלהם עשוי להניע תגובות נוירואימוניות מתואמות. למשל, התמזג בסרקומה (FUS) ו- TDP-43 נקשרו לוויסות של ביטוי גנים דלקתי בתאי חיסון היקפיים ומיקרוגליה. גורם משפר מיוציטים 2C (MEF2C), גורם שעתוק חשוב לפלסטיות הסינפטית, מעצב גם מצבי מיקרוגליה ותאים חיסוניים אחרים. בנוסף, גורם 2 הקשור לגורם גרעיני אריתרואיד 2 (NRF2) עוזר לווסת תגובות דלקתיות ותומך בהגנה נוגדת חמצון. איתות NRF2 לא מתפקד נקשר גם למצבים אוטואימוניים ונוירודגנרטיביים.
מַסְקָנָה
העדויות שנסקרו בפרספקטיבה תומכות בדעה שתקשורת מוחית-חיסונית משבשת עשויה לתרום לניוון עצבי. בעוד שהאסטרטגיות הנוכחיות מכוונות במידה רבה לסימני היכר פתולוגיים ישירות או דרך מיקרוגליה, המחברים טוענים שרווחים גדולים יותר עשויים להגיע מוויסות מעגלים חיסוניים שמתכנסים לאובדן סינפסה ומוות נוירוני. במחקרים עתידיים, על החוקרים לכלול ניתוחי אורך כדי לקבוע את התזמון, הספציפיות והכיווניות של אותות אלה בבני אדם ולהבהיר את תפקידיהם הסיבתיים.
