תיאזולידינדיונים (TZDs) הם סוג של תרופות שניתן להשתמש בהן לטיפול בסוכרת מסוג 2 על ידי היפוך תנגודת לאינסולין, אחד מסימני ההיכר העיקריים של המחלה. בעוד TZDs היו פופולריים ביותר בשנות התשעים ותחילת שנות האלפיים, הם יצאו מכלל שימוש בקרב רופאים בעשורים האחרונים מכיוון שהתגלו כגורמים לתופעות לוואי לא רצויות, כולל עלייה במשקל והצטברות עודפת נוזלים ברקמות הגוף.
כעת, חוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו בוחנים כיצד לבודד את ההשפעות החיוביות של התרופות הללו, מה שיכול לעזור להניב טיפולים חדשים שלא מגיעים עם תופעות הלוואי הישנות. במחקר חדש שפורסם ב מטבוליזם של הטבעגילו החוקרים כיצד אחת מתרופות ה-TZD הידועות ביותר פועלת ברמה המולקולרית והצליחה לשחזר את ההשפעות החיוביות שלה בעכברים מבלי לתת להם את התרופה עצמה.
במשך עשרות שנים, TZDs היו התרופות היחידות שיש לנו שיכולות להפוך את התנגודת לאינסולין, אבל אנחנו ממעטים להשתמש בהן יותר בגלל פרופיל תופעות הלוואי שלהן. רגישות לקויה לאינסולין היא הסיבה העיקרית לסוכרת מסוג 2, כך שכל טיפול שנוכל לפתח כדי לשחזר זאת בבטחה יהיה צעד גדול קדימה עבור החולים".
ג'רולד אולפסקי, MD, פרופסור לרפואה ועוזר סגן ראש הממשלה למחקר אינטגרטיבי באוניברסיטת אוניברסיטת סן דייגו למדעי הבריאות
הגורם העיקרי לתנגודת לאינסולין בסוכרת מסוג 2 הוא השמנת יתר, המשפיעה כיום על יותר מ-40% מהאמריקאים ובשנת 2021 נשאה עלות רפואית שנתית של כמעט 173 מיליארד דולר. בנוסף לכך שרקמת השומן (שומן) מתרחבת, השמנת יתר גורמת גם לרמות נמוכות של דלקת. דלקת זו גורמת לתאי חיסון, הנקראים מקרופאגים, להצטבר ברקמת השומן, שם הם יכולים להוות עד 40 אחוז ממספר התאים הכולל ברקמה.
כאשר רקמת השומן מודלקת, מקרופאגים אלו משחררים ננו-חלקיקים זעירים המכילים הוראות לתאים הסובבים בצורה של מיקרו-RNA, שברים קטנים של חומר גנטי המסייעים לווסת את ביטוי הגנים. קפסולות המכילות מיקרו-רנ"א אלה, הנקראות אקסוזומים, משתחררות למחזור הדם ויכולות לעבור דרך זרם הדם כדי להיספג ברקמות אחרות, כגון הכבד והשרירים. זה יכול להוביל לשינויים מטבוליים מגוונים הקשורים להשמנה, כולל תנגודת לאינסולין. לצורך המחקר הנוכחי, החוקרים רצו להבין כיצד תרופות TZD, המשחזרות עמידות לאינסולין, משפיעות על מערכת האקסוזום הזו.
החוקרים טיפלו בקבוצה של עכברים שמנים ברוזיגליטזון, סוג של תרופת TZD. העכברים האלה הפכו רגישים יותר לאינסולין, אבל הם גם עלו במשקל ושמרו על עודף נוזלים, תופעות לוואי ידועות של רוזיגליטזון. עם זאת, על ידי בידוד אקסוזומים ממקרופאגים של רקמת השומן של העכברים שקיבלו את התרופה והזרקתם לקבוצה אחרת של עכברים שמנים שלא קיבלו אותה, החוקרים הצליחו לספק את ההשפעות החיוביות של רוזיגליטזון מבלי להעביר את ההשפעות השליליות.
"האקסוזומים היו יעילים באותה מידה בהיפוך עמידות לאינסולין כמו התרופה עצמה, אך ללא אותן תופעות לוואי", אמר אולפסקי. "זה מצביע על כך שאקסוזומים יכולים בסופו של דבר לקשר בין דלקת הקשורה להשמנה ועמידות לאינסולין לסוכרת. זה גם אומר לנו שאולי נוכל למנף את המערכת הזו כדי להגביר את הרגישות לאינסולין".
החוקרים הצליחו גם לזהות את המיקרו-RNA הספציפי בתוך האקסוזומים שהיה אחראי להשפעות המטבוליות המועילות של רוזיגליטזון. מולקולה זו, הנקראת miR-690, תוכל בסופו של דבר למנף לטיפולים חדשים לסוכרת מסוג 2.
"סביר להניח שזה לא מעשי לפתח אקסוזומים בעצמם כטיפול כי יהיה קשה לייצר ולתת אותם, אבל למידה מה מניע את ההשפעות המיטיבות של אקסוזומים ברמה המולקולרית מאפשרת לפתח תרופות שיכולות לחקות את ההשפעות הללו", אמר. אולפסקי. "יש גם הרבה תקדים לשימוש במיקרו-RNA עצמם כתרופות, אז זו האפשרות שאנחנו הכי נרגשים לבחון את ה-miR-690 בעתיד."
