שחזור איזון האנרגיה במוח הופך את מחלת האלצהיימר בדגמי עכברים

במשך למעלה ממאה שנה, מחלת אלצהיימר (AD) נחשבת לבלתי הפיכה. כתוצאה מכך, המחקר התמקד במניעת מחלות או האטה, ולא בהחלמה. למרות מיליארדי דולרים שהושקעו על עשרות שנות מחקר, מעולם לא התקיים ניסוי קליני של תרופה ל-AD עם מטרת תוצאה של היפוך מחלה והחלמה של תפקוד.

כעת, צוות מחקר מבתי חולים אוניברסיטאיים, אוניברסיטת קייס ווסטרן רזרב והמרכז הרפואי לואיס סטוקס קליבלנד VA קרא תיגר על הדוגמה הממושכת הזו בתחום. הם בדקו אם מוחות שכבר סובלים קשות עם AD מתקדם יכולים להחלים.

המחקר, בראשות Kalyany Chaubey, PhD, ממעבדת Pieper, פורסם היום ב תא דוחות רפואה. באמצעות מחקר מגוונים של מודלים פרה-קליניים של עכברים ומוחות AD אנושיים, הצוות הראה כי הכישלון של המוח לשמור על רמות נורמליות של מולקולת אנרגיה תאית מרכזית, NAD⁺הוא המניע העיקרי של AD, וכי שמירה על NAD תקין⁺ איזון יכול למנוע ואף להפוך את המחלה.

NAD⁺ הרמות יורדות באופן טבעי בכל הגוף, כולל המוח, ככל שאנשים מתבגרים. ללא NAD מתאים⁺ איזון, בסופו של דבר תאים אינם מסוגלים לבצע תהליכים קריטיים הנדרשים לתפקוד תקין ולהישרדות. במחקר זה, הצוות הראה כי הירידה ב-NAD⁺ חמור אף יותר במוחם של אנשים עם AD, וכי הדבר מתרחש גם במודלים של עכברים של המחלה.

בעוד AD הוא מצב אנושי ייחודי, ניתן לחקור אותו במעבדה עם עכברים שהונדסו לבטא מוטציות גנטיות הגורמות לAD באנשים. החוקרים השתמשו בשניים מהמודלים הללו. שורה אחת של עכברים נשאה מוטציות אנושיות מרובות בעיבוד עמילואיד, וקו העכברים השני נשאה מוטציה אנושית בחלבון הטאו. פתולוגיה עמילואידית וטאו הם שניים מהאירועים המוקדמים העיקריים ב-AD, ושני קווי העכברים מפתחים פתולוגיה מוחית הדומה ל-AD, כולל הידרדרות מחסום דם-מוח, ניוון אקסונלי, דלקת עצבית, פגיעה בנוירוגנזה בהיפוקמפוס, הפחתת העברה סינפטית והצטברות נרחבת של נזק חמצוני. עכברים אלו מפתחים גם ליקויים קוגניטיביים חמורים הדומים למה שרואים אצל אנשים עם AD.

אחרי שמצאתי את זה NAD⁺ רמות המוח ירדו בצורה חדה הן באדם והן בעכבר, צוות המחקר בדק האם מונע אובדן של NAD במוח⁺ איזון לפני הופעת המחלה, או שחזור NAD מוחי⁺ איזון לאחר התקדמות משמעותית של המחלה, יכול למנוע או להפוך את AD, בהתאמה. המחקר התבסס על עבודתם הקודמת, שפורסמה ב המשך של האקדמיה הלאומית למדעים ארה"ב, מראה ששיקום ה-NAD של המוח⁺ איזון שהושג החלמה פתולוגית ותפקודית לאחר פגיעה מוחית טראומטית חמורה וארוכת טווח. הם החזירו את האיזון של NAD+ על ידי מתן חומר תרופתי מאופיין היטב המכונה P7C3-A20, שפותח במעבדת Pieper.

למרבה הפלא, לא רק שימור NAD⁺ איזון מגן על עכברים מלפתח AD, אך טיפול מושהה בעכברים עם מחלה מתקדמת איפשר למוח לתקן את האירועים הפתולוגיים העיקריים שנגרמו על ידי המוטציות הגנטיות. יתר על כן, שתי שורות העכברים התאוששו לחלוטין מהתפקוד הקוגניטיבי. זה לווה ברמות מנורמלות בדם של טאו 217 מפוספס, סמן ביולוגי קליני שאושר לאחרונה של AD באנשים, המספק אישור להיפוך המחלה והדגשת סמן ביולוגי פוטנציאלי לניסויים קליניים עתידיים.

"היינו מאוד נרגשים ומעודדים מהתוצאות שלנו", אמר אנדרו א. פייפר, MD, PhD, מחבר בכיר של המחקר ומנהל המרכז לתרופות לבריאות המוח, הרינגטון דיסקברי מכון UH. "שיקום האיזון האנרגטי של המוח השיג התאוששות פתולוגית ותפקודית בשני קווי העכברים עם אלצהיימר מתקדם. ראיית ההשפעה הזו בשני מודלים שונים של בעלי חיים, שכל אחד מהם מונע מסיבות גנטיות שונות, מחזקת את הרעיון ששיקום איזון ה-NAD+ של המוח עשוי לעזור לחולים להתאושש מאלצהיימר".

ד"ר פייפר מחזיקה גם בקתדרה במורלי-מאת'ר לנוירופסיכיאטריה ב-UH וב-CWRU רבקה א. ברצ'ס, MD, DLFAPA, פרופסור באוניברסיטה בפסיכיאטריה תרגום. הוא משמש כפסיכיאטר וחוקר במרכז לואי סטוקס VA למחקר גריאטרי לחינוך ומרכז קליני (GRECC).

התוצאות מובילות לשינוי פרדיגמה באופן שבו חוקרים, קלינאים ומטופלים יכולים לחשוב על טיפול ב-AD בעתיד. "המפתח הוא מסר של תקווה – ייתכן שההשפעות של מחלת האלצהיימר לא יהיו קבועות בהכרח", אמר ד"ר פייפר. "המוח הפגוע יכול, בתנאים מסוימים, לתקן את עצמו ולהחזיר את התפקוד".

ד"ר Chaubey הסביר עוד, "באמצעות המחקר שלנו, הדגמנו דרך אחת מבוססת תרופות להשיג זאת במודלים של בעלי חיים, וכן זיהינו חלבונים מועמדים במוח AD אנושי שעשויים להתייחס ליכולת להפוך את AD."

ד"ר פייפר הדגיש כי זמין כעת ללא מרשם NAD⁺– מבשרים הוכחו במודלים של בעלי חיים כדי להעלות NAD תאי⁺ לרמות גבוהות באופן מסוכן המקדמות סרטן הגישה במחקר זה, לעומת זאת, משתמשת בחומר תרופתי (P7C3-A20) המאפשר לתאים לשמור על האיזון התקין של NAD⁺ בתנאים של לחץ מכריע אחרת, מבלי להעלות את ה-NAD⁺ לרמות על-פיזיולוגיות.

"זה חשוב כאשר בוחנים טיפול בחולים, ורופאים צריכים לשקול את האפשרות שאסטרטגיות טיפוליות שמטרתן להחזיר את האיזון האנרגטי במוח עשויות להציע דרך להתאוששות מהמחלה", אמר ד"ר פייפר.

עבודה זו מעודדת גם מחקר חדש על גישות משלימות ובדיקות בסופו של דבר בחולים, והטכנולוגיה ממוסחרת על ידי החברה מקליבלנד, Glenary Brain Health, שנוסדה על ידי ד"ר פייפר.

"יש להעביר את הגישה הטיפולית החדשה הזו להחלמה לניסויים קליניים בבני אדם שתוכננו בקפידה כדי לקבוע אם היעילות שנראתה במודלים של בעלי חיים מתורגמת לחולים אנושיים", הסביר ד"ר פייפר. "צעדים נוספים למחקר המעבדה כוללים זיהוי היבטים של איזון האנרגיה המוחי החשובים ביותר להתאוששות, זיהוי והערכה של גישות משלימות להיפוך אלצהיימר, וחקירה האם גישת ההחלמה הזו יעילה גם בצורות אחרות של מחלות ניווניות כרוניות הקשורות לגיל."