הרבה לפני שהבלבול מתחיל, ייתכן שהגנים והדם שלך כבר מאותתים על בעיות. מחקר זה של יותר ממיליון אנשים חושף את האזהרות הביולוגיות הנסתרות שיכולות לשנות את האופן שבו אנו חוזים ומונעים דליריום.
מחקר: ניתוח גורמי הסיכון הגנטיים והפרוטאומיים לדליריום. קרדיט תמונה: PeopleImages/Shutterstock.com
דליריום הוא מצב של שינוי קוגניטיבי חריף. זה משפיע על אחד מכל ארבעה אנשים מבוגרים מאושפזים, עם השפעה גבוהה על עלויות שירותי הבריאות ורווחת האדם. מאמר שפורסם לאחרונה בכתב העת הזדקנות הטבע חוקר את הפרופיל הגנטי והפרוטאומי של דליריום.
מדוע דליריום ודמנציה חופפים לעתים קרובות מבחינה קלינית
דליריום מתייחס למצב נוירוקוגניטיבי מובהק המאופיין בחוסר התמצאות, פגיעה בקשב, שינוי קוגניציה ושינוי במודעות. זה מתפתח במהירות, עשוי להימשך כמה שעות או ימים, ולעתים קרובות מתרחש במהלך מחלה או פציעה חריפה, כירורגית או אחרת. היא מכבידה על עלויות שירותי הבריאות, כ-182 מיליארד דולר בשנה באירופה, וקשורה לשיעור תמותה גבוה יותר, ולניצולים יש לעיתים קרובות אשפוז ממושך יותר.
אנשים עם דמנציה, לרבות מחלת אלצהיימר (AD), נוטים יותר להפוך להזיות מאשר אנשים שאינם חולי דמנציה באותו מצב מעורר. לעומת זאת, לאנשים שמפתחים דליריום יש סיכוי גבוה יותר לפתח דמנציה בעתיד.
מעניין ששני התנאים חולקים כמה תכונות משותפות. לדוגמה, שניהם כרוכים בתפקוד קוגניטיבי שיבוש והפרעות בתפיסה, ומחזורי שינה-ערות משתנים. עם זאת, ישנם הבדלים ניכרים בצורת הופעתם ומשך הזמן.
דליריום נחשב לעוקב אחר דלקת מערכתית הגורמת לדלקת עצבית, היחלשות של מחסום הדם-מוח ופגיעה עצבית. דמנציה חולקת גם חלק מהמנגנונים הללו. זה הוביל לעניין בבדיקה האם מצבים אלה קשורים זה לזה באופן סיבתי, למשל, על ידי ניוון עצבי המתרחש כתוצאה מדלקת עצבית.
ככל שאוכלוסיית העולם מזדקנת, השכיחות והשכיחות של דמנציה במגמת עלייה, וכך גם דליריום. מחקרים על גורמי הסיכון הגנטיים שלה התמקדו בעיקר בגן אחד או כמה, במיוחד בגנים אפוליפופרוטאין E (APOE) הגן, אך לא הופיעו קשרים ברורים. גן זה מקודד לחלבון המעביר שומנים הן במוח והן בשאר הגוף. זהו סמן סיכון ל-AD בשל תפקידו המרכזי בתצהיר של רובדי עמילואיד בטא, דלקת עצבית ושיבושים בחילוף החומרים של השומן במוח.
ה APOE-לאחרונה הוצע להפלוטיפ ε4 כדי להעלות באופן משמעותי את הסיכון להזיות באירופים, אך זה לא אושר אצל אנשים ממוצא אחר. התקדמותם של מחקרים גנטיים, במיוחד מחקרי אסוציאציה רחבה של גנום (GWAS), מאפשרת לחפש את הגנום כולו אחר גורמי סיכון פוטנציאליים; עם זאת, דליריום לא טופל באותו אופן.
חלבונים המוגברים בהדליריום כוללים אינטרלוקין (IL)-6 וחלבון C-reactive (CRP), שרשרת נוירופילמנט קלה (NEFL) הקשורה לפגיעה אקסונלית וחלבונים לא תקינים כמו β-עמילואיד המצטברים במחלת אלצהיימר (AD).
המחקר הנוכחי מנתח מדגם גדול של מערכי נתונים של GWAS מחולים עם דליריום. המטרה הייתה לזהות סמני חלבון בסיכון גבוה בלמעלה מ-32,000 מטופלים שעברו מעקב לתקופות שנעו בין שנה ל-16 שנים כדי לקבוע מי מהם פיתח דליריום. זה גם נועד לאמת את התוצאות המשולבות באמצעות רנדומיזציה מנדלית (MR).
טכניקה זו משתמשת בהפצה של וריאנטים גנטיים כדי להעריך את הסיבתיות של הקשרים שנצפו בין גורמי סיכון ותוצאות. הם גם העריכו קולקליזציה, יחד עם בדיקות סמים, כדי לזהות מטרות טיפוליות פוטנציאליות.
המחקר בדק גם את הנתונים עבור תכונות גנטיות המשותפות ל-AD ודליריום כדי לזהות ביעילות רבה יותר סמני סיכון גנטיים להזיות. הם שאפו להשתמש בסמנים גנטיים וגם בסמנים פרוטאומיים כדי לזהות חלבונים שעשויים להיות ממוקדים בהם שימושי על ידי תרופות כדי למנוע או לנהל דליריום.
המחקר השתמש בנתונים על אבות ממספר קבוצות, כולל הביובנק הבריטי, FinnGen, All of Us Research Program ויוזמת Genomics Michigan, עם סך של 1,059,130 נבדקים שהניבו בסך הכל 11,931 מקרי דליריום.
APOE-ε4 מופיע כאות גנטי דומיננטי של דליריום
החוקרים מצאו כי וריאנטים ב- APOE הגן והקרבה המיידית שלו חזו באופן משמעותי את הסיכון להזיות. ה APOEהפלוטיפ -ε4 מנבא סיכון מוגבר ל- AD ולכן היה קשור בעקיפין לסיכון גבוה יותר לדליריום. בהסכמה למחקרים קודמים, השפעת הסיכון הקשורה ל-APOE-ε4 הייתה חזקה יותר בקרב אירופאים, פינים ודרום אסיה בהשוואה לאפריקאים, היספנים או בעלי מוצא אמריקאי מעורב.
עם זאת, זה גם היה קשור באופן עצמאי וישיר לסיכון גבוה יותר לדליריום באופן תלוי מינון. זה נשאר משמעותי לאחר ריבוד המטופלים לפי גיל עבור GWAS, כולל רק מטופלים שהיו בני 60 לפחות.
מחקר קודם מראה זאת APOE-ε4 מניע דלקת עצבית מוגזמת בתגובה לפציעות, מפחית את חוזק מחסום הדם-מוח ומקדם את הצטברות ה-β-עמילואיד לאחר פציעה, כמו גם גורם להפרעה בחומר הלבן. זה מעניק לו סבירות ביולוגית כגורם לסיכון דליריום. עם זאת, נדרשת עבודה נוספת כדי לבדוק אם בעבר תקין קוגניטיבית APOE-נשאי ε4 נוטים יותר לפתח דמנציה חדשה בעקבות אפיזודה של דליריום.
לאחר מכן, נותחו נתונים גנטיים של חולים עם מחלת אלצהיימר וגם דליריום כדי לזהות לוקוסים גנטיים משותפים שיכולים להצביע על סיכון מוגבר להזיות. ניתוח זה זיהה חמישה לוקוסים ששוכפלו, מה שמצביע על כך שהקובעים הגנטיים שלהם משותפים חלקית.
מחקר הפרוטאומיקה חשף שחלבונים מסוימים צפויים להגביר את הסיכון לדליריום שנים לפני הופעת הדליריום. אלה כוללים סמנים של פגיעה עצבית, כגון NEFL, ככל הנראה עקב פגיעות מוחית קשורה. עם זאת, עדיין לא ברור אם NEFL מוגבר משקף ניוון נוירו-קליני פרה-קליני או פגיעות מוחית מוקדמת ללא תלות בדמנציה.
סמני חלבון אחרים היו קשורים לדלקת מערכתית ונוירונית, כמו גם לתגובות חיסוניות ספציפיות, מה שמצביע על תפקידם הפוטנציאלי בהנעת דליריום. חלק מהחלבונים הללו, במיוחד PON3, שהראו כיוון מגן אך הניבו תמיכה מעורבת בניתוחי שכפול, עשויים להיות מטרות שניתן לסמים.
החוקרים גילו ששילוב של חלבונים, APOE-מצב ε4, וגורמים דמוגרפיים הניבו את הביצועים הטובים ביותר בניבוי התפרצות דליריום, בהשוואה לגורמים דמוגרפיים בלבד. רמות חלבון APOE עצמן הראו רק קשר נומינלי (לא משמעותי לכל הגנום) בניתוח הפרוטאומי.
נתונים גנטיים וחלבונים מצביעים על פתולוגיה משותפת
זהו המחקר הגדול ביותר עד כה על היסודות הגנטיים והפרוטאומיים של דליריום.
התוצאות שלנו מספקות תובנות לגבי האטיולוגיה של הדליריום ועשויות להנחות מחקר נוסף על סמנים ביולוגיים רלוונטיים מבחינה קלינית.
הניתוחים הגנטיים והפרוטאומיים מצביעים על כך שהדליריום חולק מקור משותף עם דמנציה, מה שעשוי לעזור להבין טוב יותר כיצד הדליריום מתעורר וכיצד ניתן לחזות אותו במדויק כדי לעזור להפחית את הסיכון מבעוד מועד.
הורד את עותק ה-PDF שלך עכשיו!
