חוקרים מזהים את האנזימים סרמיד סינתאז 5 ו-6 כשחקנים מרכזיים כיצד שומנים רוויים מחמירים את תסמיני הטרשת הנפוצה.
במחקר שפורסם לאחרונה ב גליהחוקרים בדקו כיצד הסינתזה של הספינגוליפיד סרמיד C16 מחומצה פלמיטית השפיעה על חומרת המחלות הנוירודגנרטיביות כגון טרשת נפוצה.
המחקר השתמש במודלים של מחלות נוירודגנרטיביות של עכברים כדי לבחון האם עיכוב אנזימים ספציפיים המעורבים בייצור סרמיד C16 מפחית את חומרת המחלה.
רֶקַע
ספינגוליפידים הם מרכיבים חשובים של קרום התא, במיוחד במוח ובמעטפת המיאלין על נוירונים, וממלאים תפקידים מכריעים באיתות התא. עם זאת, רמות גבוהות של ספינגוליפידים ספציפיים כגון סרמידים נצפו במחלות ניווניות שונות כגון מחלת פרקינסון, מחלת אלצהיימר וטרשת נפוצה.
מחקרים אחרונים מצאו רמות גבוהות של ceramide C16 הקשורות לירידה קוגניטיבית מוגברת ותוצאות מחלה גרועות יותר אצל אנשים עם טרשת נפוצה ומחלת אלצהיימר, במיוחד בקרב אנשים עם אינדקס מסת גוף גבוה או אלו שצורכים דיאטות עשירות בשומנים רוויים.
Ceramide C16 מיוצר גם כן דה נובו שימוש במצעים כגון חומצה פלמיטית (שנמצאת בשפע בשמן דקלים) או דרך פירוק של ספינגוליפידים אחרים. הסינתזה של ceramide C16 משומנים רוויים מסתמכת על אנזימים ספציפיים. הוא מושפע מדיאטות המכילות מזונות מעובדים העשירים בחומצות שומן, שמגבירות את רמות הסרמידים ומחמירות מצבים נוירודגנרטיביים.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים השתמשו במודלים של עכברים שהיו נוקאאוטים עצביים עבור הגנים המקודדים לאנזימים סרמיד סינתאזים (CerS). הגנים המקודדים לאנזימים CerS5 ו-CerS6, שמסנתזים את הסרמידים C14 ו-C16, נמחקו באמצעות עכברים עם אללים 'פלוקסים', שהם גנים שעברו שינוי כדי לאפשר מחיקה סלקטיבית.
לאחר מכן הושרה העכברים עם אנצפלומיאליטיס אוטואימונית ניסיוני כדי ליצור מודל עכברים של טרשת נפוצה, עבורו הוזרק להם פפטיד מיאלין ספציפי ואדג'ובנט, ורעלן שעלת ניתן להגברת חומרת המחלה.
בנוסף, החוקרים הפיקו תרבויות עצביות ראשוניות מעוברי חולדה היפוקמפי ומרקמת ההיפוקמפוס והקורטיקל של עוברי עכברים. תאי העצב של החולדה נחשפו לאחר מכן למי חמצן כדי לדמות לחץ חמצוני, בעוד שתאי העצב של העכבר נחשפו לחומצה פלמיטית ומי חמצן כדי לדמות מתח מטבולי וחמצוני, בהתאמה.
לאחר מכן בוצעה תגובת שרשרת פולימראז כמותית בזמן אמת (RT-qPCR) כדי למדוד את רמות החומצה הריבונוקלאית שליח (mRNA) בדגימות הנוירונים וחוט השדרה, מה שאפשר לחוקרים לנתח את ביטוי הגנים. ה-mRNA הומר לחומצה deoxyribonucleic משלימה (cDNA) באמצעות שעתוק הפוך, ולאחר מכן ה-cDNA הוגבר וכומת כדי להעריך את רמות ביטוי הגנים.
המחקר כלל גם באתרו ניסויי הכלאה, שבהם מוחות העכברים נחתכו ועובדו כדי לזהות תעתיקי גנים ספציפיים של CerS5 ו CerS6 גנים. מבחן BaseScope, באמצעות בדיקות מסווגות הנקשרות באופן ספציפי ל-mRNA היעד, בוצע כדי לזהות את תעתיקי הגן של ceramide synthase.
חלקי רקמת המוח נצבעו גם בנוגדנים ספציפיים לאוליגודנדרוציטים, נוירונים ואסטרוציטים כדי לזהות את סוגי התאים. הקטעים המסומנים הוצגו לאחר מכן באמצעות מיקרוסקופיה קונפוקלית, שאפשרה לחוקרים לצפות בביטוי ה-mRNA בסוגי תאים שונים.
תוצאות
התוצאות דיווחו כי הורדת הייצור של ceramide C16 בנוירונים הציעה הגנה עצבית במודל של טרשת נפוצה של עכברים עם אנצפלומיאליטיס אוטואימונית ניסיוני.
באופן ספציפי, מחיקת האנזים CerS6, המייצר ceramide C16, בתאי העצב המעוררים, הביאה להפחתת חומרת המחלה ולעיכוב בהופעת המחלה, אך רק כאשר העכבר הוזן במזון רגיל. כאשר העכברים האכילו דיאטה עתירת שומן, אבדה ההשפעה הנוירו-פרוטקטיבית של מחיקת CerS6, שהחוקרים הציעו נבעה מהפעילות המוגברת של האנזים CerS5, שיכול לייצר גם ceramide C16.
יתר על כן, כאשר הן CerS5 והן CerS6 נמחקו, חומרת המחלה הייתה נמוכה יותר גם כאשר העכברים הוזנו בתזונה עתירת שומן המועשרת בחומצה פלמיטית. זה תמך בממצא שעיכוב הסינתזה של ceramide C16 יכול להפחית את החומרה של אנצפלומיאליטיס אוטואימונית ניסיוני וטרשת נפוצה.
המחקר מצא גם שהצטברות סרמיד C16 בנוירונים השפיעה על תפקוד המיטוכונדריה. כאשר הנוירונים חסרי האנזימים המייצרים ceramide C16 נחשפו לחומצה פלמיטית, המיטוכונדריה שלהם היו עמידים יותר, מה שמעיד על כך שהצטברות ceremide C16 פגעה בשלמות המיטוכונדריה בחולי טרשת נפוצה.
מסקנות
לסיכום, המחקר מצא שהגבלת הסינתזה של ceramide C16 בנוירונים על ידי מיקוד לאנזימים CerS5 ו-CerS6 יכולה להיות אסטרטגיה טיפולית פוטנציאלית להפחתת חומרת המחלה ולהציע השפעות נוירו-פרוטקטיביות בחולי טרשת נפוצה. שינויים תזונתיים המורכבים מצריכה נמוכה יותר של חומצות שומן, במיוחד של מקורות חומצה פלמיטית כגון שמן דקלים, יכולים גם לסייע בהפחתת חומרת המחלה בהפרעות דה-מיילינציה.
