Search
מינוף טיפולי סרטן למאבק בשחפת

רתימת שינויים לאחר תרגום עבור חיסון לחיזוק שחפת

שחפת היא עדיין אחת המחלות הזיהומיות הקטלניות ביותר, הגורמת ליותר ממיליון מקרי מוות בכל שנה ברחבי העולם. בנוסף, כרבע מאוכלוסיית העולם נושאת Mycobacterium tuberculosis (M. שחפת) מבלי להראות תסמינים כלשהם, ורוב הנשאים הללו אינם מפתחים את המחלה.

החיסון הנוכחי נגד שחפת, BCG, ניתן ברחבי העולם. עם זאת, בהתחשב בכך שיותר מ-10 מיליון מקרי שחפת חדשים מדווחים מדי שנה, יעילותה נחשבת לא מספקת. כתוצאה מכך, בעיצומו של פיתוח חיסונים להחלפת BCG. עם זאת, אף חיסון חדש עדיין לא עבר את BCG, שהוא חיסון חי יעיל ביותר. למעשה BCG יעיל מאוד במניעת שחפת בילדים, יצירת חיסון מאיץ לחיזוק חסינות במבוגרים נחשבת לאופציה מבטיחה ומציאותית.

בפיתוח חיסוני שחפת, מדענים חקרו חלבונים מ M. שחפת שמפעילים את החסינות המגוננת מפני שחפת. במיוחד IFN-gamma המיוצר על ידי תאי T ידוע כקריטי להגנה מפני שחפת. לפיכך, תגובות IFN-גמא הן סמן של אנטיגנים מועמדים לחיסון ויעילות. עם זאת, יש מצב פרדוקסלי שבו חלבונים המעוררים ייצור גבוה יותר של IFN-גמא בחולי שחפת, שכבר פיתחו את המחלה, ולא בנשאים אסימפטומטיים המונעים את הופעתה, נתפסים כמועמדים פוטנציאליים לחיסון. יתר על כן, רבים ממחקרי החיסונים מתעלמים מהמבנה התלת מימדי המקורי של החלבונים ומהשינוי שהם עוברים לאחר שתורגמו ל- M. שחפת.

בצד הפרודוקטיביות, מולקולות מועמדות לחיסון מיוצרות במודלים בסיסיים של אורגניזמים כמו אי קולי. עם זאת, מולקולות מסוימות עוברות שינויים ספציפיים לאחר תרגום שהם ייחודיים לפתוגן, כגון M. שחפת.

צוין ששינויים אלה עשויים להיות חיוניים להקמת הגנות יעילות מפני התקפות פתוגנים בפועל.

Mycobacterial DNA-binding protein 1 (MDP1) הוא חלבון עיקרי של BCG וגם M. שחפת (Shaban et al., Sci Rep., 2024) עם שינויים נרחבים לאחר תרגום (Yoshida et al., BBRC., 2023). מחקרים אחרונים מראים שתגובות IFN-גמא ל-MDP1 גבוהות יותר אצל אנשים המדכאים התקדמות שחפת בהשוואה לחולי שחפת, מה שהופך את MDP1 למועמד חדש לחיסון (Yasuda וחב', Front Immunol., 2024). כדי להעריך את MDP1 עבור חיסון לחיזוק שחפת, Ozeki et al. ייצר MDP1 רקומביננטי ובדק את יכולתו לגרום ל-IFN-gamma באמצעות דם ממבוגרים מחוסני BCG.

Ozeki et al., ביטאו MDP1 בשני מארחים שונים: M. smegmatisמיקובקטריה לא פתוגנית הגדלה במהירות, ו אי – קולי. חשוב לציין, ה-MDP1 מתבטא ב M. smegmatis (mMDP1) הראה שינויים משמעותיים לאחר תרגום, הדומים מאוד ל-MDP1 המקורי שנמצא ב- M. שחפתבעוד זה שהתבטא ב אי – קולי (eMDP1) לא.

כאשר הם התרבו את שתי הגרסאות של MDP1 עם דם היקפי ממבוגרים שחוסנו עם BCG, הם הבחינו ש-mMDP1 עורר רמות גבוהות במיוחד של ייצור IFN-גמא בהשוואה ל-eMDP1. זה מרמז שמערכת החיסון של מבוגרים מחוסני BCG יכולה לזהות MDP1 עם שינויים לאחר תרגום.

חשוב לציין, mMDP1 הוכיח יכולת מעולה לייצור גמא IFN בהשוואה לאנטיגנים מועמדים לחיסון אחרים, כגון קומפלקס Antigen 85, שנמצא כעת בפיתוח. כאשר משתמשים באנטיגנים של חלבון כחיסונים, משתמשים בדרך כלל באדג'ובנטים כדי למנוע פירוק או לשפר את האימונוגניות. דיווחנו בעבר ש-MDP1, בשל הזיקה הקישורית שלו ל-DNA חיידקי, הגן על עכברים מפני M. שחפת זיהום בעת מתן משותף. במחקר זה הדגמנו גם שהשילוב של mMDP1 ו-G9.1, סוג חדש של CpG-DNA, מעלה רמה משמעותית של IFN-gamma מדם היקפי של מבוגרים שחוסנו BCG.

התוצאות של מחקר זה מצביעות על כך ששילוב של mMDP1, המציג שינויים לאחר תרגום, עם G9.1 יכול להמריץ מחדש את ההשפעה המתמעטת של BCG, מה שמצביע על הפוטנציאל שלו כחיסון מאיץ.

דילוג לתוכן