באמצעות ניתוח של דגימות גידולים שנאספו לאורך זמן מחולים עם מלנומה מתקדמת, מחקר לודוויג לסרטן זיהה קבוצה של מצבים קיימים בגידולים המנבאים האם מטופלים כאלה צפויים להגיב לטיפול אימונותרפי מותאם אישית המכונה טיפול בתאי T מאמצים (ACT). ) באמצעות לימפוציטים חודרים לגידול (TIL).
בהובלת דיוויד באראס של לודוויג לוזאן, אלאונורה ג'יסוני, יוהנה צ'יפל, דנרדה דנגג' לאנטי ומנהל הסניף ג'ורג' קוקוס ודיווחו ב אימונולוגיה מדע, המחקר מתאר גם סמנים ביולוגיים שעם בדיקה נוספת, יכולים לעזור לרופאים לבחור חולים ל-TIL-ACT. בטיפול זה, TIL-; ההורגים תאים סרטניים-; מבודדים מהמטופל, מורחבים בתרבית ואז מוזגים מחדש למטופל כטיפול.
בהתחשב באגרסיביות של מלנומה מתקדמת, לא ניתן להפריז את הערך הפוטנציאלי של TIL-ACT עבור חולים המגיבים לה לאחר כשל חיסוני של חסימת מחסום חיסונית וקווי טיפול זמינים אחרים. השאלה היא, כמובן, מי הם אותם אנשים ומכיוון שרק חלק מהמטופלים נהנים כיום מהטיפול הניסיוני, חשוב מאוד להיות מסוגל לזהות במהירות את אלו שסביר להניח שלא יגיבו, כך שניתן יהיה להציע להם במהירות טיפולים אלטרנטיביים . המחקר שלנו עשה צעד גדול בדרך לאפשר את זה".
ג'ורג' קוקוס
סניף לוזאן של מכון לודוויג לחקר הסרטן מפתח מספר אסטרטגיות לטיפול אימונותרפי מותאמים אישית, החל מחיסונים לסרטן ועד לטיפולים בתאים מאמצים מותאמים אישית (ACT) עבור מגוון סוגי סרטן, כולל TIL-ACT.
כדי לחקור כיצד הגידולים שונים בין מטופלים שהגיבו לטיפול ואחרים, החוקרים אספו דגימות גידולים ממטופלים לפני תחילת הטיפול ולאחר מכן בנקודות זמן שונות לאחר שעברו טיפול TIL-ACT. לאחר מכן הם בחנו הבדלים בין דפוסי ביטוי הגנים העולמיים של תאים סרטניים ולא סרטניים בודדים וערכו ניתוחים מולקולריים נוספים של מאפיינים תאיים, ובעיקר, אינטראקציות בין תאים בהקשר של מיקומם בתוך הגידולים.
"באמצעות ניתוחים אלה", הסביר באראס, "גילינו את הביולוגיה הבסיסית של תאי הגידול ואת המאפיינים של המיקרו-סביבה של הגידול שמתווכים תגובות ל-ACT".
החוקרים מראים כי גידולים שהגיבו בצורה הטובה ביותר ל-TIL-ACT היו אלו שהיו מלאים ביותר במוטציות, ולכן נדבקו בניאו אנטיגנים שסביר שיזוהו על ידי CD8+ (או רוצח) תאי T. יתרה מכך, כפי שניתן היה לצפות, תאי ה-T ההורגים בגידולים אלו היו במצבים עם פוטנציאל להפעלה אינטנסיבית נגד גידולים.
"הממצא המשמעותי ביותר שלנו בהקשר זה היה שגידולים עם רשתות קיימות של תאים חיסוניים היו אלה שהכי נועדו להגיב ל-TIL-ACT, וחולים שהגידולים שלהם הציגו רשתות כאלה היו אלה שהגיבו בצורה הטובה ביותר לטיפול", אמר דנגג'. "זה כלל זוג חולים שנרשמו לניסוי שהגידולים שלהם נוקו לחלוטין על ידי הטיפול".
רשתות אלה כללו תאי T הורגים בקשר הדוק עם תאי מיאלואיד – תאים דנדריטים ומקרופאגים – ש"מציגים" אנטיגנים לתאי T הורגים כדי להנחות אותם אל המטרות שלהם. תאים אלה גם מפעילים אותם היפר-פעילים על ידי קשירת חלבון המכונה CD28 על TILs כדי להגביר ולקיים את הפונקציונליות שלהם ולהפריש גורמים אחרים המעוררים תאי T. יתרה מכך, תאים מיאלואידים אלו, כמו תאי ה-T ההורגים, היו בעצמם במצב מופעל בחולים מגיבים.
החוקרים מצאו בבדיקת דגימות גידולים שנאספו לאחר טיפול שטיפול מוצלח TIL-ACT הרחיב והפעיל את רשתות התאים החיסוניות הללו. מקרופאגים ביטאו בנוסף שמו של מולקולה CXCL9 שכנראה מחזק אינטראקציות מעוררות עם תאי T.
יש לציין כי הממצאים משקפים תגליות שעשו Coukos, Dangaj ועמיתיו בחקר ההיענות של גידולים בשחלה לטיפול אימונותרפי מאושר המכונה חסימת נקודת ביקורת PD-1.
"מלבד הערך של ריבוד מטופל משופר, התגליות שלנו על התא והביולוגיה המולקולרית של גידולים המגיבים ל-TIL-ACT יכולים לעזור לנו לתכנן אסטרטגיות טיפול כדי 'להתנות' לחולים להגיב לטיפול זה", אמר קוקוס. "זו אפשרות מאוד מרגשת, ואחת שאנחנו להוטים לרדוף אחריה".
