במאמץ להסביר תעלומה רפואית מודרנית, צוות חוקרים בינלאומי בהובלת אוניברסיטת קליפורניה סן דייגו זיהה אשם מיקרוביאלי פוטנציאלי מאחורי העלייה המדאיגה בסרטן המעי הגס המוקדם: רעלן חיידקי בשם קוליבקטין.
מיוצר על ידי זנים מסוימים של Escherichia coli השוכן במעי הגס וברקטום, קוליבקטין הוא רעלן המסוגל לשנות את ה- DNA. כעת, מדענים מדווחים כי חשיפה לקוליבקטין בילדות המוקדמת מטביעה חתימה גנטית מובחנת על ה- DNA של תאי המעי הגס-אחד שעלולים להגביר את הסיכון להתפתחות סרטן המעי הגס לפני גיל 50.
המחקר החדש, שפורסם ב- 23 באפריל ב טֶבַעניתח 981 גנום סרטן המעי הגס מחולים עם מחלה מוקדמת ומאוחרת על פני 11 מדינות עם רמות סיכון לסרטן המעי הגס משתנות. הממצאים מראים כי קוליבקטין משאיר אחריו דפוסים ספציפיים של מוטציות DNA שהיו שכיחות פי 3.3 במקרים המוקדמים (ספציפית אצל מבוגרים מתחת לגיל 40) מאשר אצל אלה שאובחנו לאחר גיל 70. דפוסי מוטציה אלה היו נפוצים במיוחד גם במדינות עם שכיחות גבוהה של מקרים מוקדמים.
"דפוסי המוטציה הללו הם סוג של תיעוד היסטורי בגנום, והם מצביעים על חשיפה מוקדמת של החיים לקוליבקטין ככוח מניע מאחורי מחלה מוקדמת," אמר הסופר הבכיר של המחקר לודמיל אלכסנדרוב, פרופסור בשו צ'יין-גן, היה מחלקת ביו-דינג ומחלקה למוטוס סלולרי ומולדת באוניברסיטת UC, המובילה גם בסן דיגו של סן דיגו, מרכז כושר תאי גזע ורפואה בחלל של סנפורד.
אף על פי שמחקרים קודמים הכוללים עבודות קודמות ממעבדה של אלכסנדרוב-זיהו מוטציות הקשורות לקוליבקטין בכ -10 עד 15 אחוז מכל מקרי סרטן המעי הגס, אותם מחקרים התמקדו במקרים מאוחרים או לא הבחינו בין מחלה מוקדמת ומאוחרת. מחקר אחרון זה הוא הראשון שהפגין העשרה משמעותית של מוטציות הקשורות לקוליבקטין באופן ספציפי במקרים המוקדמים.
ההשלכות מפוכחות. לאחר שנחשב כמחלה של מבוגרים מבוגרים, סרטן המעי הגס נמצא כעת במגמת עלייה בקרב צעירים לפחות ב 27 מדינות. שכיחותה אצל מבוגרים מתחת לגיל 50 הוכפלה בערך כל עשור מזה 20 שנה. אם המגמות הנוכחיות נמשכות, צפוי סרטן המעי הגס להפוך לגורם המוביל למוות הקשור לסרטן בקרב צעירים עד שנת 2030.
עד כה הסיבות שמאחורי הזינוק הזה נותרו לא ידועות. מבוגרים צעירים המאובחנים כחולי סרטן המעי הגס לרוב אין היסטוריה משפחתית של המחלה ומעטים גורמי סיכון ידועים כמו השמנת יתר או יתר לחץ דם. זה הניע את השערות לגבי חשיפות סביבתיות או מיקרוביאליות נסתרות-משהו-מחקר חדש זה חוקר ישירות.
"כשהתחלנו את הפרויקט הזה, לא תכננו להתמקד בסרטן המעי הגס המוקדם", אמר המחקר הראשון, מרקוס דיאז-גיי, חוקרת לשעבר של פוסט-דוקטורט במעבדה של אלכסנדרוב. "המטרה המקורית שלנו הייתה לבחון דפוסים גלובליים של סרטן המעי הגס כדי להבין מדוע במדינות מסוימות יש שיעורים גבוהים בהרבה מאחרים. אך כשחפרנו בנתונים, אחד הממצאים המעניינים והבולטים ביותר היה כמה תדירות מוטציות הקשורות לקוליבקטין הופיעו במקרים המוקדמים."
על פי ניתוח הצוות, ההשפעות המזיקות של קוליבקטין מתחילות מוקדם. על ידי תזמון מולקולרי כל חתימת מוטציה שזוהתה במחקר זה, החוקרים מדגימים כי מוטציות הקשורות לקוליבקטין מתעוררות בשלב מוקדם של התפתחות הגידול, בהתאם למחקרים קודמים המראים כי מוטציות כאלה מתרחשות בעשר השנים הראשונות לחיים. המחקר מגלה גם כי מוטציות הקשורות לקוליבקטין מהוות כ- 15% ממה שמכונה מוטציות של נהג APC–מהשינויים הגנטיים המוקדמים ביותר המקדמים ישירות את התפתחות הסרטן בסרטן המעי הגס.
אם מישהו רוכש את אחת ממוטציות הנהגים האלה עד שהם בני 10, הם יכולים להיות עשרות שנים לפני לוח הזמנים לפיתוח סרטן המעי הגס, ולהשיג אותו בגיל 40 במקום 60. "
לודמיל אלכסנדרוב, פרופסור במחלקת שו צ'יאן-גן, המחלקה להנדסה ביולוגית והמחלקה לרפואה סלולרית ומולקולרית ב- UC סן דייגו
במילים אחרות, חיידקים המייצרים קוליבקטין עשויים להיות קולונים של ילדים המתיישבים בשקט, יוזמים שינויים מולקולריים ב- DNA שלהם, ועלולים להגדיר את הבמה לסרטן המעי הגס הרבה לפני שתתאים תסמינים כלשהם.
אלכסנדרוב הזהיר כי בעוד שממצאיו מספקים תמיכה חזקה בהשערה זו, יש צורך במחקר נוסף לביסוס סיבתיות.
בונה על פריצות דרך בעבר
חלק מהעבודה הזה של סרטן Grand Gathergs Mutogres, הממומן על ידי מחקר סרטן בבריטניה-הוא אבן הדרך האחרונה בגוף הולך וגדל של מחקר שאלכסנדרוב, דיאז-הומו ועמיתיו מתקדמים במהלך השנים האחרונות. המומחיות שלהם טמונה בפענוח דפוסי מוטציות DNA הנגרמות כתוצאה מחשיפות סביבתיות-כקרינת UV והתנהגויות ברעלים וחיידקים-ואורח חיים כמו עישון ושתייה. כל גורם משאיר טביעת אצבע גנטית מובחנת בגנום, חתימת מוטציה ייחודית שיכולה לעזור לאתר את מקורותיהם של סרטן מסוים.
כחלק משיתוף פעולה ארוך טווח בין UC סן דייגו, הסוכנות הבינלאומית למחקר על סרטן (צרפת), למכון Wellcome Sanger (בריטניה), המאפשרת על ידי סרטן Grand Cangerates מימון, מוטוגרפיות הצוות הבהירו את תהליכי המוטציה העומדים בבסיס הוושט, הכליה, וסרטן ראש וצוואר. התוצאה האחרונה הזו על סרטן המעי הגס מרחיבה עוד יותר את ההבנה הגלובלית של אטיולוגיה של סרטן באמצעות ניתוח חתימות מוטציה.
על ידי קטלוג שיטתי של דפוסי המוטציה הללו על פני אלפי גנום סרטן, החוקרים פעלו לזיהוי גורמים חדשים לסרטן שעבר בעבר מתחת לרדאר.
"לא כל גורם סביבתי או התנהגות שאנו לומדים משאיר חותם בגנום שלנו", אמר אלכסנדרוב. "אבל גילינו שקוליבקטין הוא אחד מאלה שיכולים. במקרה זה, נראה כי חותמו הגנטי קשור מאוד לסרטן המעי הגס בקרב מבוגרים צעירים.
עבודה מתמשכת
הגילוי האחרון של הצוות מעלה שלל שאלות חדשות. כיצד נחשפים ילדים לחיידקים המייצרים קוליבקטין, ומה ניתן לעשות כדי למנוע או להפחית את החשיפה הזו? האם סביבות, תזונה או התנהגויות באורח החיים המסייעות יותר לייצור הקוליבקטין? איך אנשים יכולים לגלות אם כבר יש להם מוטציות אלה?
הצוות בודק מספר השערות ובמקביל בוחן עוד יותר את המתאם בין קוליבקטין לסיכון לסרטן המעי הגס המוקדם. בנוסף, הם בוחנים אם השימוש בפרוביוטיקה יכול לבטל בבטחה זני חיידקים מזיקים. הם מפתחים גם בדיקות גילוי מוקדמות המנתחות דגימות צואה למוטציות הקשורות לקוליבקטין.
בינתיים הצוות ממשיך בחיפושו העולמי אחר חתימות מוטציה הקשורות לסרטן. במחקר הטבע האחרון, הצוות מצא גם כי סרטן המעי הגס ממדינות ספציפיות-חלקי-ארגנטינה, ברזיל, קולומביה, רוסיה ותאילנד העבירו עלייה בחתימות מוטציה מסוימות. זה מצביע על כך שחשיפות סביבתיות מקומיות עשויות גם לתרום לסיכון לסרטן.
"יתכן שלמדינות שונות יש גורמים לא ידועים שונים", אמר דיאז-גיי, המשיק שלב חדש של המחקר במעבדה החדשה שלו שהוקמה במרכז המחקר הלאומי לסרטן (CNIO) במדריד, ספרד. "זה יכול לפתוח את הפוטנציאל לאסטרטגיות מניעה ממוקדות, ספציפיות לאזור."
אלכסנדרוב ציין השלכה רחבה יותר של המחקר: כי סוגי סרטן רבים עשויים להיווצר מחשיפות סביבתיות או מיקרוביאליות בתחילת החיים, הרבה לפני האבחנה.
"זה מעצב מחדש איך אנחנו חושבים על סרטן," אמר. "ייתכן שלא מדובר רק במה שקורה בסרטן הבגרות יכול להיות מושפע מהאירועים בתחילת החיים, אולי אפילו בשנים הראשונות. השקעה מתמשכת בסוג זה של מחקר תהיה קריטית במאמץ העולמי למנוע ולטפל בסרטן לפני שיהיה מאוחר מדי."
