סקירה חדשה מביאה להדליק את התפקיד המרכזי של ריבונוקליזות (RNASES) בעיצוב הבסיס המולקולרי של הפרעות מנדליאניות. אנזימים חיוניים אלה, הידועים בשמירה על חילוף החומרים של RNA, נחשפים כשחקנים מרכזיים בספקטרום מגוון של מחלות אנושיות. כאשר הם מופרעים על ידי מוטציות גנטיות, RNASES מאבדים את יכולתם לווסת את דינמיקת ה- RNA, מה שמביא לתפקוד נוירולוגי, הקשור לצמיחה, המטו-פואטי ומיטוכונדריה.
בלב הפרעות אלה מוטציות אובדן של תפקוד הפוגעות בפעילות RNase ישירות בליבה הקטליטית או באמצעות שינויים במוטיבים לזיהוי RNA והלוקליזציה שלהם. פגמים אלה קשורים לרוב לפנוטיפים חמורים של מחלות, כולל תסמונת Aicardi-Goutières, טרשת רוחבית אמיוטרופית, תסמונת פרלמן ותסמונת עיניים חיצוניות מתקדמות, בין היתר. רבים מה- RNASE המעורבים בהפרעות אלה שמורים מאוד על פני מינים, ומדגישים את חשיבותם הביולוגית הבסיסית.
הסקירה בוחנת כיצד RNAs קטנים שאינם מקודדים, miRNAs, piRNAs ושיעורי RNA אחרים תלויים בוויסות RNase לביוגנזה שלהם ומחזורם. במחלות נוירולוגיות, אובדן תפקוד ה- RNase משבש את התרגום העצבית הא -סימטרית, מפריע למעקב חיסוני ומעכב מנגנוני פינוי RNA, מה שמוביל לדלקת נוירואין ותפקוד סינפטי. בהפרעות צמיחה, מוטציות מפטורות את ציר האיתות PI3K/AKT/MTOR, מקדמות התפשטות תאים לא מוסדרת וצמיחת איברים. בדם, מוטציות RNase פוגעות בתחזוקת הטלומרים והתבגרות ריבוזומית, תוך פגיעה בחידוש תאי הגזע המטופואטיים.
כדי לגשר על הפער בין מוטציה למחלות, המאמר מדגיש את הערך החיוני של אורגניזמים מודל. מחקרים השוואתיים על פני עכברים, דג זברה, זבובים, תולעים ושמרים חושפים מסלולי גנטי שמורים ומספקים תובנה ביקורתית על פתוגנזה של מחלות. מודלים אלה מאפשרים לניתוח תפקודי של מוטציות, למפות את השלכותיהם על יציבות RNA, סינתזת חלבון ותגובות לחץ סלולרי. הזמינות של אטלסים טרנסקריפטיים חד-תאים וכלים גנטיים צולבים מאיצים את זיהוי הגנים של מחלות המועמדים ובדיקת אסטרטגיות טיפוליות.
