גם מחלת מעי דלקתית (IBD) וגם מחלת פרקינסון (PD) הן מצבים דלקתיים כרוניים, וכמה מדענים משערים מסלול משותף לשניהם הכולל את הקינאז החוזר העשיר בלוצין 2 (LRRK2) גן. מחקר שפורסם לאחרונה ב רפואת הגנום בדק גרסאות גנים נדירות שנמצאו אצל אנשים עם שני המצבים הללו במטרה לזהות את היסודות הגנטיים המשותפים לשניהם.
לגבי IBD ו-PD
IBD מתייחס למקבץ של מחלות מערכת העיכול, כולל מחלת קרוהן (CD) וקוליטיס כיבית (UC), המאופיינת בנזק דלקתי כרוני של מקטעים שונים של המעי. PD היא הפרעה נוירודגנרטיבית נפוצה מאוד שבה האדם מפתח איטיות בתנועה, נוקשות, רעד במנוחה ויציבה לא יציבה עקב אובדן נוירונים דופמינרגיים באזורי מוח ספציפיים.
שני התנאים הללו מוצעים כעת לחלוק קבוצה משותפת של גורמי סיכון ולהתפתח דרך מסלולים משותפים, אם כי הם משפיעים על איברים מרוחקים ככל הנראה. ייתכן שהסיבה לכך היא דלקת מערכתית כרונית, אולי מונעת על ידי ציר המעי-מוח, אצל אנשים הנמצאים בסיכון בשל כל אחת מהוריאנטים המרובים של הגנים המגבירים את פגיעותם לניוון עצבי.
נראה כי מטה-אנליזה גדולה עדכנית שכללה 12 מיליון מטופלים מדגישה את הסבירות של השערה זו על ידי הדגמה שלחולי IBD יש סיכון גבוה יותר להיות מאובחנים עם PD, במיוחד לאחר גיל 65. לעומת זאת, השימוש בתרופות אנטי דלקתיות כגון שכן מעכבי TNF-α קשורים לירידה ניכרת בסיכון ל-PD. דיווחים אלו מצביעים על האפשרות ש-IBD ו-PD מופעלים שניהם בדרך כלשהי על ידי דלקת, גנים משותפים או שניהם.
LRRK2 הוא הגן הנחקר ביותר להראות קשרים עם IBD-PD מאחר ווריאנטים של גנים עם פעילות מוגברת נקשרו עם סיכון גבוה יותר ל-CD וגם ל-PD. עם זאת, כל אחד מאלה מקושר לוריאנט גן ספציפי, כמו G2019S ל-PD ו-N2081D ל-CD.
המחקר הנוכחי ביקש לנתח חולים עם שני המצבים המתרחשים במקביל כדי לספק תובנות מקיפות יותר לגבי המנגנונים הנפוצים שבבסיסם, תוך התמקדות ב LRRK2 גרסאות missense. החוקרים בדקו כיצד וריאנטים כאלה השפיעו על הסיכון ל-PD, CD, UC, IBD ו-IBD-PD.
לגבי המחקר
החוקרים השתמשו בנתונים גנומיים מקבוצה של 67 חולים אירופאים שסבלו גם מ-PD וגם IBD, כמו גם אקזומים שלמים מה-Bioלִי ביובנק וביובנק הבריטי. המטרה הייתה למצוא כיצד גרסאות לא פונקציונליות של LRRK2 השפיעו על מצב או על הסיכויים שיתרחשו יחד.
הם בחנו רשתות של מתאמים בין גרסאות נדירות בעלות השפעה גבוהה כדי לזהות גנים מועמדים חדשים. אלה נבדקו עוד יותר לגבי חשיבות יחסית על בסיס המידה שבה היו קשורים ביולוגית. מחקרים הקשורים לתופעה (PheWAS) בוצעו גם עם אקזומים שלמים בניסיון להבהיר עד כמה הגנים המועדפים היו רלוונטיים אצל אנשים עם IBD ו-PD המתרחשים במקביל.
מה הראה המחקר?
המחקר הראה כי כמה גרסאות מיסנס של LRRK2 היו קשורים להתרחשות במקביל של IBD ו-PD, כלומר, G2019S ו-N2081D. יתרה מכך, אחרים זוהו כבעלי פוטנציאל להגדיל או להקטין את הסיכון להתרחשות משותפת כזו.
לדוגמה, G2019S היה שכיח יותר ב-PD וגם ב-IBD, בעוד N2081D היה קשור לסיכון מוגבר ל-PD ו-CD. הגרסה P1542S נמצאה קשורה לסיכון גבוה יותר ל-IBD-PD בלבד. לעומת זאת, גרסאות R1398H, N551K ו-I723V היו מגנות מפני IBD-PD.
ניתוח אסוציאציות נוסף הראה ששניהם LRRK2 ו IL10RA היו קשורים באופן משמעותי ל-IBD-PD. מחקר קודם העלה כי הגנים המקודדים לקולטני IL10 ו-IL10 חשובים במניעת דלקת. הווריאציות שלהם קשורות להופעה מוקדמת מאוד של IBD, כמו גם במחלות נוירודגנרטיביות.
התוצאות הראו גם שישה אשכולות גנים עם קשרים ביולוגיים רלוונטיים ל-IBD-PD. שניים היו גנים שהיו קשורים קודם לכן ל-PD, וארבעה היו קשורים למסלולים אחרים שעשויים להיות מעורבים בפתוגנזה של מחלה נוירודגנרטיבית בכלל, PD בפרט, או IBD.
חלק מהמסלולים נמצאו מועשרים בערכות הגנים הקשורות ל-IBD, PD ו-IBD-PD משוער. כמה אחרים זוהו כמועשרים באופן ייחודי במערכות גנים של IBD-PD בלבד. הגנים הקשורים ל-IBD-PD הושוו לאלה הידועים כקשורים ל-IBD או ל-PD ונמצאו קשורים לעתים קרובות יותר מהצפוי במקרה אקראי.
ניתוח הקשר הביולוגי זיהה 14 גנים בעדיפות הגבוהה ביותר עבור IBD-PD. הגנים המועמדים היו קשורים לחסינות, דלקת ואוטופגיה, מה שמצביע על תפקידם הפוטנציאלי בתחילת והתקדמות של IBD-PD. תוצאות PheWAS סיפקו יותר תמיכה להשערה שגנים אלו היו חשובים מבחינה תפקודית בהופעת תסמינים וסימנים רחבי טווח.
המחקר הנוכחי בחן גרסאות גנים נדירות ולא נפוצות התורמות לפתוגנזה של תחלואה נלווית של IBD-PD על פי ההנחה שגרסאות נפוצות מהוות רק חלק קטן מהמקרים. מקרים אחרים עשויים להיות עקביים לדלקת כרונית ולטריגרים סביבתיים.
מסקנות
החוקרים מצאו, כצפוי ממחקרים קודמים כי LRRK2 קשור ל-IBD-PD וגילה גם אסוציאציות חדשות. היכולת שלהם לזהות גנים חדשים המעורבים באוטופגיה ומסלולי דלקת ברשתות IBD-PD מרחיבה את מה שידוע על מקור ה-IBD-PD. יתר על כן, הוא מדגיש את הצורך להתמודד עם דלקת מערכתית תוך טיפול במצבים המתרחשים במקביל.
"זה יהיה חיוני להמשיך ולחקור את הגורמים הגנטיים של תחלואה נלווית של IBD-PD כדי לקבל הבנה מקיפה של הפתוגנזה הבסיסית ולפתח ריבוד סיכון יעיל ואסטרטגיות טיפול מותאמות אישית.."
מחקרים גדולים יותר המשתמשים בתכנון מקרה-ביקורת והערכת וריאנטים נפוצים ונדירים כאחד יהיו נחוצים כדי להעריך את הגנים המועמדים שזוהו, אשר עשויים שלא לייצר תסמינים או סימנים בכל מקרה.
