בסקירה שפורסמה לאחרונה ב-Nutrients, חוקרים סקרו נתונים קיימים על תפקיד המיקרוביום של המעי בפתוגנזה של מחלת אלצהיימר (AD).
לימוד: מתאם בין מחלת אלצהיימר והפרעות במערכת העיכול. קרדיט תמונה: Joyisjoyful/Shutterstock.com
מבוא
AD, הסיבה העיקרית לדמנציה ברחבי העולם, גורמת להצטברות עמילואיד-β, הפחתת סינפסות וסבך נוירו-פיברילרי.
מחקרים מדווחים על קשרים בין מערכת העצבים המרכזית (CNS) של המוח למערכת העצבים האנטרית (ENS) של מערכת העיכול.
השתתפות מיקרוביאלית בפתוגנזה של AD עשויה להרחיב את אפשרויות הטיפול; עם זאת, ההשפעות של תכונות מערכת העיכול על הקוגניציה אינן ברורות. גודל מדגם קטן וגורמי אורח חיים מגבילים את המחקר הקיים.
לגבי הביקורת
בסקירה הנוכחית, החוקרים דנו בשינויים מיקרוביאליים במעיים בחולי AD. הם חיפשו במסד הנתונים של PubMed במאי 2024 מאמרים באנגלית שפורסמו בשש השנים הקודמות ללא מגבלות על עיצוב המחקר או סוג הפרסום.
הם זיהו 2,259 רשומות ב-PubMed ו-12 על ידי חיפוש ידני, סקרו 381 והעריכו 113 רשומות בטקסט מלא לזכאות. לאחר אי הכללת רשומות שלא העריכו את תוצאת המחקר, הצוות כלל 61 בסקירה.
ציר מיקרוביום-מעי-מוח (MGB).
ציר המיקרוביום-מעי-מוח מחבר את תפקוד המעי ההיקפי למרכזים הרגשיים והקוגניטיביים של המוח.
העצבים הסימפתטיים והפאראסימפטיים, ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל (HPA), העצבים הנרתיקים, הציטוקינים, ההורמונים והאותות המטבוליים מחברים את המוח לרקמות מערכת העיכול, ל-ENS ולמיקרוביום המעי בצורה דו-כיוונית.
עצבי ואגל מקשרים את הקיבה וגזע המוח, ושולחים דחפים לאזורי המוח הקורטיקוטלאמיים. חיידקי המעי מגיבים לנוירוטרנסמיטורים המשתחררים מהמוח, ומייצרים כימיקלים המשפיעים על נוירונים מהסוג המרכזי דרך הלימפה.
מטבוליטים של חיידקים, כגון מולקולות חומצות שומן קצרות שרשרת (SCFAs, propionate, butyrate, and acetate) ו-trimethylamine N-oxide (TMAO), יכולים לשנות הומאוסטזיס של מערכת העצבים המרכזית. SCFAs יכולים לשנות תפקודים קוגניטיביים כמו למידה והתנהגות הקשורה לתגמול. TMAO משפר את פעילות β-secretase, מגביר את הצטברות Aβ במוח.
Fusobacterium nucleatum יכול לעורר דלקת עצבית על ידי הפחתת החדירות של מחסום הדם-מוח (BBB). הליפופוליסכרידים החיידקיים (LPS) גורמים לנוירונים לייצר כימיקלים התומכים בתהליך הדלקתי ובתגובה האימונולוגית.
דלקת AD במוח ובמעיים היא ה-LPS של חיידקים גראם-שליליים. רעלנים עצביים אלו מתחברים לנוירונים במוחות AD ומעוררים שעתוק של גורם גרעיני kappa B (NF-kB) בתאי עצב ותאי גליה אנושיים.
מעכבי ספיגה חוזרת סלקטיבית של סרוטונין (SSRI), פרוקסטין, סרטונין ופלוקסטין הדגימו פעילות אנטי-מיקרוביאלית נגד חיידקים גראם-חיוביים כגון אנטרוקוקוס ו סטפילוקוקוס.
תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות (TCA) יכולות למנוע צמיחה של חיידקי מעיים פתוגניים, כגון אי קולי ו Yersinia enterocolitica.
קשרים בין מחלת אלצהיימר למחלות מערכת העיכול
ניוון עצבי של AD כרוך בדיסביוזיס במעיים או חוסר איזון במיקרוביום. לחולי AD יש שפע מוגבר של חיידקים פרו דלקתיים כגון Bacteroidetes, Faecalibacterium prausnitzii, דסולפובריו, Eubacterium rectale, Porphyromonas gingivalisו לקטובצילוס rhamnosus.
לעומת זאת, לחולי AD יש ספירות נמוכות יותר של Firmicutes ו- Clostridium sensu stricto 1. שילובים של ונקומיצין, אמפיצילין, מטרונידזול, ניומיצין ואמפוטריצין-B יכולים להפחית Bacteroidetesו Firmicutes סופרת ומשפרת את AD על ידי שחזור האיזון החיידקי במעיים.
דיסביוזיס במעיים תורם ל-AD על ידי שינוי חדירות BBB, הגברת עמילואידוזיס, וגרימת פלישה ל-CNS על ידי ליפופוליסכרידים חיידקיים (LPS) דרך מסלולי ריח אורו-לוע, מה שמוביל לפגיעה קוגניטיבית.
מחקרים גילו קשר בין מחלת אלצהיימר לבין דאגות הקשורות למיקרופלורה במעיים כגון הליקובקטר פילורי זיהומים, דלקת קיבה, כיב פפטי, מחלת ריפלוקס גסטרו-וופגיאלי (GERD) ומחלות מעי דלקתיות (IBD).
זיהומים של H. pylori נוטים להופעת AD על ידי הגדלת אפוליפופרוטאין E4 (ApoeE4) והפחתת רמות ApoeE2, הגברת ביטוי חלבון מבשר עמילואיד (APP) והגברת הביטוי של גנים בסיכון לניוון עצבי כגון Myc box-dependent-interacting protein 1 (BIN1) , clusterin (Clu), ATP-binder cassette sub-family a member 7 (ABCA7), ו-cluster ofdictionation 33 (CD33).
זיהומים של הליקובקטר פילורי גם מגבירים את רמות הציטוקינים הדלקתיים כגון חלבון C-reactive (CRP), אינטרלוקין-8 (IL-8) ו-tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), הגורמים לדלקת עצבית.
פריודונטיטיס מייצרת דלקת מערכתית עם רמות גבוהות של ציטוקינים פרו-דלקתיים ונויטרופילים, מה שעלול לגרום להתפתחות פלאק בטא עמילואיד במוח.
הפעלה של קולטן דמוי אגרה 4 (TRL-4) ב-AD מזהה דפוסים מולקולריים של דפוסים מולקולריים הקשורים לנזק (DAMPs) ודפוסים מולקולריים הקשורים לפתוגן (PAMPs), כמו תיבת ניידות גבוהה קבוצה 1 (HMGB1) או H. pylori LPS, הגורמים תגובה דלקתית ב-CNS.
ביטוי מוגבר של cathepsin B יכול לפרק את APP לחלבוני עמילואיד בטא נוירוטוקסיים. תרופות מדכאות חיסוניות וחוסמי TNF-α יכולים להוריד את הדלקת ואת הסיכון ל-AD בקרב חולי IBD. מחקרים מראים שזיהום הליקובקטר פילורי מגביר את הסיכון ל-AD ב-11% בקרב אנשים מעל גיל 50.
סיכום
בהתבסס על הממצאים, AD היא הפרעה מסובכת המשפיעה על מערכת העיכול, עם שינויים ניכרים במיקרוביוטה של המעיים בחולי AD.
המיקרוביום משפיע על תפקוד מערכת העצבים המרכזית באמצעות קישור המיקרוביוטה-מעי-מוח והפרעה בתפקוד הסינפטי. זיהום הליקובקטר פילורי ופריודונטיטיס עשויים להיות קשורים ל-AD, אם כי יש צורך במחקר נוסף כדי לאשש ממצאים אלה.
מחקרים עתידיים צריכים לחקור את הקשר בין הפרעות מיקרוביוטה ומחלות ניווניות.
