מומים עורקים ורידים, סימן היכר של טלנגיאקטזיה דימומית תורשתית, עשויים להיות מונעים על ידי האצת מחזור תאי האנדותל באמצעות CDK6, דבר המצביע על פוטנציאל לשינוי מטרה של מעכבי CDK6.
מחקר שפורסם לאחרונה ב מחקר קרדיווסקולרי בטבע מצביע על כך שעיכוב שגשוג תאי אנדותל (EC) הוא טיפול פוטנציאלי לטלנגיאקטזיה דימומית תורשתית (HHT).
רֶקַע
HHT היא הפרעה גנטית נדירה המאופיינת באובדן של נימים וחיבורים לא תקינים בין עורקים לוורידים, דְהַינוּ., מומים עורקים (AVMs). AVMs מתרחשים ברקמות ספציפיות, כגון הריאות, הכבד, הרירית, העור ומערכת העצבים המרכזית. ברירית, נגעים אלו רגישים לקרע, מה שמוביל לדימום בלתי מבוקר ואנמיה כרונית.
HHT מתרחש עקב אובדן תפקוד הטרוזיגוטי של מוטציות קו הנבט בגנים המעורבים במסלול האיתות המורפוגנטי של העצם 9 (BMP9) ו-BMP10, כולל אנדוגלין (ENG), אקטיבין A מסוג קולטן דמוי 1 (ACVRL1), ובן משפחת SMAD 4 (SMAD4). פתוגנזה של HHT מקורה ב-ECs, המבטאים בעיקר ENG וקינאז דמוי קולטן אקטיבין 1 (ALK1) (מקודד על ידי ACVRL1).
בַּמַבחֵנָה מחקרים לפני למעלה משני עשורים הוכיחו כי איתות ALK1 מסדיר את מחזור התא. הראשונית in vivo ראיות לכך עלו מנטרול BMP10 ב Bmp9-חסר עכברים ואבלציה גנטית של Alk1 ב-ECs במודל עכבר. עם זאת, הקשרים המכניסטיים בין חוסר ויסות מחזור התא ב-ECs ופיתוח AVMs חסרים.
המחקר והממצאים
המחקר הנוכחי הוכיח כי קינאז 6 תלוי ציקלין (CDK6) מעורב בפיתוח AVM במודלים פרה-קליניים של HHT. החוקרים השתמשו במודל AVM של אנגיוגנזה ברשתית יילודים. הם שיבשו את מסלול האיתות BMP9/10 על ידי אבלציה ספציפית ל-EC של Eng (Engאֲנִי–ECKO עכברים) או טיפול לאחר לידה עם נוגדנים ל-BMP10 ו-BMP9 (עכברי BMP9/10ib).
הם צפו בשגשוג EC פעיל ב-AVMs ברשתית ובכלי דם בכבד בעכברי BMP9/10ib. יתרה מכך, עיכוב BMP9/10 גרם לעקוף נקודת ביקורת של G1/S והאיץ את מחזור התא ב-ECs. חוץ מזה, ביטוי CDK4 ו-CDK6 גדל ב Engאֲנִי–ECKO ועכברי BMP9/10ib, המקדמים זרחון של חלבון רטינובלסטומה (p-RB1).
לאחר מכן, עכברים חסרי אנדותל Cdk6 נוצרו ביטוי. זה גילה שהחיות היו מוגנות מפני AVMs ברשתית, היפר-וסקולריזציה והרחבת ורידים. יתר על כן, החוקרים בדקו תרופות המיועדות ל-CDK6 ו-CDK4. תרופה אחת, palbociclib, הפחיתה AVMs מבוססים ברשתית, והיפר-וסקולריזציה נצפתה במוח ובכבד.
התרופה הייתה יעילה גם במניעת התפתחות AVM ברשתית והרחבת כלי דם במוח ובתריסריון. מחקר אחר אישר את מניעת התפשטות EC ו-AVMs ברשתית על ידי palbociclib ב סמאד4אֲנִי–ECKO עכברים. יתר על כן, החוקרים הראו כי גורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF) גורם לביטוי של CDK6, אשר עוכב על ידי תוספת BMP9.
יתרה מכך, הפעלת יתר של מסלול VEGF הוצעה בחולי HHT, וטיפול ב-bevacizumab (נוגדן חד שבטי נגד VEGF) נמצא כמקל באופן משמעותי על אפיסטקסיס. הוצעו שתי השערות כיצד התפשטות EC מוגברת מובילה ל-AVMs. ראשית, פגמים בבקרת מחזור התא EC עשויים להשפיע על הגירה נורמלית כנגד זרימת הדם. לחלופין, פגמים במחזור התא EC עשויים להשפיע על המפרט העורקי.
בנוסף, החוקרים צפו בפעילות חיסונית של p-RB1 (כקריאת התפשטות תאים) ב-EC telangiectases בעור של שני חולי HHT, מה שתמך ברעיון של שגשוג מוגבר של EC ב-HHT. עם זאת, ECs שגשוג מייצגים מאגר קטן, והאם הם מווסתים AVMs בחולים או לא מחייבת בדיקה.
מסקנות
ביחד, הממצאים חושפים את חוסר הוויסות של מחזור התא ב-ECs ב-HHT ותומכים ברעיון שתרופות שעוצרות את מחזור התא יכולות להיות רלוונטיות לנסיגה/מניעת מומים בכלי הדם ב-HHT. נכון לעכשיו, abemaciclib, palbociclib ו- ribociclib הם מעכבי CKD4/6 המאושרים. אמנם אלה נסבלים היטב, אך יש להם תופעות לוואי, כולל אנמיה.
לכן, קשה לדמיין את ההשפעה ארוכת הטווח של עיכוב CDK4/6 על המערכת ההמטופואטית, לאור הנטייה של חולי HHT לאנמיה ודימום. מגבלות המחקר כוללות שימוש במודלים פרה-קליניים של HHT של יילודים המאופיינים באנגיוגנזה פעילה. יתרה מכך, הממצאים הוגבלו ל-AVMs ברשתית שאינם נוצרים בבני אדם.
תרגום נתוני בעלי חיים לבני אדם עשוי להיות קשה מכיוון ש-AVM מתפתחים באיברים שונים ועלולים להיות מושפעים ממנגנונים אחרים. בנוסף, חולי HHT סובלים מדימום, שהמחקר לא חקר במודלים אלו. בסך הכל, יש צורך במחקרים נוספים כדי לבחון את הרלוונטיות הקלינית של מעכבים אלה לפני בחינת השימוש בבני אדם.
