ממצאי מחקר פרה-קליניים ממרכז הסרטן המקיף של אוניברסיטת צפון קרוליינה לינברגר זיהו קוקטייל של שלוש תרופות שונות שיכולות לשמש ליצירת CAR-T של מערכת החיסון (תאי אנטיגן כימריים קולטן-T) חזקים יותר למלחמה בסרטן. לממצא זה עשויה להיות השפעה משמעותית על שיפור הייצור של תאי CAR-T לשימוש קליני.
טיפול אימונותרפי בתאי CAR-T כולל קצירת תאי T של מערכת החיסון ממטופל והנדסה מחדש גנטית שלהם במעבדה כדי לזהות מטרות על פני השטח של תאים סרטניים כשהם מוכנסים מחדש לחולים. לחולים המטופלים בסוגים מסוימים של תאי CAR-T יכולים להיות תגובות משמעותיות לסרטן שלהם, במיוחד כאשר התאים שהונדסו מחדש מכילים תת-קבוצה של תאי חיסון המזוהים כתאי גזע של זיכרון T (TSCM).
ממצאי המחקר הופיעו ב-8 בינואר אימונולוגיה של הטבע.
תאי CAR-T המיוצרים במעבדה לצורך אינפוזיה חוזרים יכולים להיות שונים מאוד ממטופל אחד למשנהו, והיעדר סוגים מסוימים של תאים בתוצר הסופי יכול להפחית משמעותית את יכולתם של תאים אלו להתמיד לאורך זמן. המחקר שלנו מוכיח שהוספת התרופות שזיהינו במהלך תהליך ההנדסה מחדש מאפשרת שימור של תת-קבוצת תאים קריטית האחראית להתמדה ארוכת טווח".
ג'אנפייטרו דוטי, MD, פרופסור למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה בבית הספר לרפואה של UNC ומנהיג שותף של תוכנית המחקר האימונולוגית של UNC Lineberger
דוטי ויאנג שו, דוקטורט, הם המחברים המקבילים של המאמר. Feifei Song, PhD, עמית מחקר פוסט-דוקטורט של UNC Lineberger, הוא הכותב הראשון.
החוקרים, באמצעות ניסויי מעבדה ועכבר, זיהו מספר אנזימים הנקראים קינאזים (ITK, ADCK3, MAP3K4 ו-CDK13) המעורבים בהעשרה של תאי CAR-T דמויי TSCM. בפרט, נמצאו ADCK3 ו-MAP3K4 כמטרות חדשות פוטנציאליות בתאי T, מה שמצביע על כך שמחקר נוסף על התפקודים ומסלולי האיתות שלהם עשוי לחשוף תובנות לגבי האופן שבו תאי T מתמיינים, או משתנים, כדי לבצע פונקציות חיסוניות חשובות.
זיהוי הקינאזות איפשר למדענים לבצע תהליך סקר מתוחכם לחיפוש אחר תרופות מעכבות קינאז המשמרות תאים דמויי TSCM בתאי CAR-T מהונדסים מחדש שנוצרו הן מתורמים בריאים והן מחולים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) .
מכיוון שהמיקוד למסלול איתות בודד מפעיל לעתים קרובות מנגנוני הגנה מפצים בתאי סרטן, החוקרים חשבו שלשימוש במספר מעכבי קינאז המכוונים למסלולים מרובים שאינם חופפים יכול להיות פוטנציאל לעקוף את הפיצוי הזה ולהשיג העשרה גדולה יותר של TSCMs ב-CAR- מוצרים של תאי T, שיפור פעילות אנטי גידולית.
החוקרים צדקו.
אחד הממצאים הבולטים ביותר שלהם היה חוסר היכולת של מעכב קינאז בודד להגביר את התדירות של תאי CAR-T מסוימים דמויי TSCM. בניגוד חריף, קוקטייל מעכבי קינאז של שלוש תרופות העלה באופן עקבי את התדירות של תאי CAR-T דמויי TSCM הן בתורמים בריאים והן בחולים עם CLL אשר אכסנו בתאי T לא מתפקדים במיוחד.
"בדקנו את ההשערה שלנו ב-CLL מכיוון שתאי ה-T בחולים אלו הם באמת תאים לא מתפקדים. האסטרטגיה שאנו מציעים אינה מותאמת למחלות ממאירות הנישאות בדם, אלא היא מושג כללי החל על ייצור תאי CAR-T עבור כל המחלות", אמר דוטי. . "המחקר שלנו גם עוזר להראות את היתרונות של גישות תרופתיות על פני גישות גנטיות להעשרת תאים דמויי TSCM שכן רוב הטיפולים הממוקדים בגנים לא הוכחו כיעילים מאוד בזירה זו."
דוטי ועמיתיו אמרו כי יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע כיצד מעכבי קינאז מניעים באופן פעיל את הבידול של TSCMs לפני שניתן לחקור את קוקטייל התרופות הניסיוני בניסוי קליני. אבל הם מאמינים שקוקטייל מעכבי הקינאז שלהם יכול להשתלב במהירות בייצור מוצרים אחרים של תאי T, כמו לימפוציטים חודרים לגידול המשמשים גם למלחמה בסרטן.