חוקרים מבית החולים האוניברסיטאי בון (UKB) ואוניברסיטת בון גילו כיצד מולקולת RNA קטנה, המופיעה באופן טבעי בכליה, מפעילה קולטן חיסוני שעבר מוטציה, ומעוררת תגובת שרשרת. בשיתוף עם האוניברסיטה הטכנולוגית של סינגפור ובית החולים האוניברסיטאי וירצבורג, בין היתר, המחקר מספק הסבר כיצד מוטציה נקודתית בקולטן החיסון RIG-I הופכת את מערכת ההגנה של הגוף לכוח הרס עצמי וגורמת למחלות אוטואימוניות קשות ספציפיות לאיברים. התוצאות פורסמו כעת בכתב העת Science Immunology.
RIG-I הוא חיישן חשוב במערכת החיסון המולדת המזהה RNA ויראלי ומפעיל את ההגנה האנטי-ויראלית. עם זאת, שינויים מסוימים בחומר הגנטי, המכונה מוטציות, עלולים להפוך את RIG-I לרגישות יתר, ולגרום לקולטן החיסוני לטעות ב-RNA של הגוף עצמו כפולשים ויראליים. צוות המחקר מצא כי עכברים שנשאו מוטציית RIG-I E373A הקשורה לחולים פיתחו באופן ספונטני דלקת כליה דמוית לופוס, דלקת כליות חמורה ולעתים קרובות קטלנית. בניגוד לזאבת הקלאסית, בה מתרחשת דלקת עקב משקעים של קומפלקסים חיסוניים, המחלה בעכברים אלו נגרמה על ידי דלקת ישירה של הכליות שהופעלה על ידי RIG-I המוטציה.
מפעיל נסתר, ספציפי לרקמות, של דלקת אוטואימונית
מחקרים נוספים הראו ש-RNA קצר ולא מקודד המכונה Y-RNA, המיוצר בכמויות גדולות בכליה, נקשר ישירות ל-RIG-I שעבר מוטציה ומפעיל את ההפעלה הלא תקינה שלו.
גילינו ש-Y-RNA פועל כמו אזעקת שווא לקולטן RIG-I שעבר מוטציה, במיוחד בתאי כליה. תקלה מקומית זו של מערכת החיסון מעוררת דלקת חמורה הדומה לדלקת זאבת אנושית.
פרופ' הירוקי קאטו, סופר מקביל, מנהל המכון לאימונולוגיה קרדיווסקולרית ב-UKB וחבר באשכול המצוינות ImmunoSensation2 באוניברסיטת בון
החל מתובנות מולקולריות ועד למנגנון המחלה
"באמצעות ניתוחים מולקולריים ומבניים מתקדמים, הצלחנו להראות שהמוטנט RIG-I-E373A נקשר ל-Y-RNA בצורה יוצאת דופן, מה שמוביל להפעלה של הקולטן גם ללא זיהום ויראלי", אומרת הסופרת הראשונה Saya Satoh, דוקטורנטית באוניברסיטת בון בקבוצת המחקר של פרופ' קאטו ב-UKB. "הפעלה חריגה זו גרמה לתאי הכליה לייצר כמויות גדולות של אינטרפרונים וכימוקינים, שמשכו תאי חיסון ועוררו דלקת". עם זאת, החוקרים הצליחו לזהות גם מטרה טיפולית פוטנציאלית: חסימת מסלול האיתות המכונה CCR2, המגייס מונוציטים השייכים לתאי הדם הלבנים, מפחיתה משמעותית את דלקת הכליות בעכברים שנפגעו.
השפעה על מחלות אוטואימוניות
מוטציות ב-RIG-I נקשרו למחלות תורשתיות נדירות כגון תסמונת Singleton-Merten (SMS) וזאבת אדמנתית מערכתית (SLE). מחקר זה מספק תובנות חשובות כיצד מוטציות כאלה יכולות לפגוע באופן סלקטיבי באיברים כגון הכליה. ממצאים אלה יכולים לסלול את הדרך לפיתוח טיפולים ממוקדים החוסמים את ההפעלה של RIG-I שעבר מוטציה או Y RNAs האינטראקטיביים שלו.
מוסדות משתתפים ומימון:
בנוסף ל-UKB ואוניברסיטת בון, המוסדות הבאים היו מעורבים במחקר: האוניברסיטה הטכנולוגית נאניאנג, סינגפור, בית החולים האוניברסיטאי וירצבורג, גרמניה, אוניברסיטת אוקאיאמה, יפן, אוניברסיטת קיוטו, יפן. הפרויקט נתמך על ידי ה-DFG, אסטרטגיית המצוינות הגרמנית EXC 2151 "חסינות חומצת גרעין – מרכז מחקר שיתופי TRR237", פילנתרופיה פתוחה כחלק משותפות הגילוי האנטי-וויראלי של PANDEMIC, ופרס משרד החינוך הסינגפורי MOE AcRF Tier 1.
