מחקר של לודוויג לסרטן גילה שגידולים חוזרים של סרטן המוח האגרסיבי גליובלסטומה מולטיפורמה (GBM) צומחים מתוך צלקות סיביות של קודמים ממאירים שנהרסו על ידי התערבויות כגון הקרנות, ניתוחים ואימונותרפיה.
בהנהגת יוהנה ג'ויס של לודוויג לוזאן, ספנסר ווטסון ובוגרת אנוק זומר ופורסם בגיליון הנוכחי של תא סרטן-; היכן שהוא מופיע על הכריכה-; המחקר מתאר כיצד צלקות אלו מאפשרות צמיחה מחודשת של גידולים ומזהה מטרות לתרופות כדי לחבל בתמיכה הממאירה שלהן. זה גם מדגים את היעילות של טיפולים משולבים כאלה בניסויים פרה-קליניים באמצעות מודלים של עכברים של GBM.
זיהינו צלקות פיברוטיות כמקור מפתח להתעוררות מחודשת של GBM בעקבות טיפול, מה שמראים כיצד היא יוצרת נישה מגינה לצמיחה מחודשת של הגידול. הממצאים שלנו מצביעים על כך שחסימת תהליך ההצטלקות במוח על ידי הוספת חומרים נוגדי פיברוזיס לאסטרטגיות הטיפול הנוכחיות יכולה לסייע במניעת הישנות גליובלסטומה ולשפר את תוצאות הטיפול."
יוהנה ג'ויס, פרופסור, אוניברסיטת לוזאן
יש צורך גדול בהתערבויות כאלה. GBM היא הצורה הנפוצה והאגרסיבית ביותר של סרטן המוח אצל מבוגרים. למרות מאמצים ניכרים לפיתוח טיפולים יעילים לסרטן, תוחלת החיים הממוצעת של החולים נותרה בסביבות 14 חודשים לאחר האבחנה.
מקורותיו של המחקר הנוכחי הם ב-2016, כאשר מעבדת ג'ויס דיווחה בכתב העת מַדָע בחינתה במודלים של עכברים של אסטרטגיות להתגברות על התנגדות לאימונותרפיה מבטיחה לטיפול ב-GBM. אותו טיפול ניסיוני-; המעכב איתות על ידי הקולוני מגרה גורם 1 (CSF-1R) ונבדק כיום בניסויים קליניים-; מתמקד בתאי חיסון הידועים כמקרופאגים ובגרסאות תושבות המוח שלהם, מיקרוגליה, שניהם עוברים מניפולציות על ידי תאי GBM כדי לתמוך בצמיחת הגידול והישרדות.
מעבדת ג'ויס הוכיחה שעיכוב CSF-1R מתכנת מחדש את תאי החיסון הללו למצב אנטי גידולי וכך גורם לנסיגה משמעותית של הגידול. ובכל זאת, כמו ה מַדָע המחקר הראה, כמחצית מהעכברים מראים הישנות בעקבות תגובה ראשונית לטיפול. "מה שהכי מדהים בתצפית הזו היה שבכל פעם שגידול מוחי חזר על עצמו בעקבות אימונותרפיה, הוא צמחה מחדש ממש ליד צלקת שנוצרה במקום המקורי של הגידול", אמר ג'ויס.
במחקר הנוכחי, ג'ויס, ווטסון, זומר ועמיתיהם בחנו דגימות גידולים שהתקבלו ממטופלים שעברו טיפול ב-GBM והראו שצלקות פיברוטיות מתרחשות בעקבות טיפול גם בבני אדם-; ושזה קשור באופן דומה להישנות הגידול. הם גם הראו שצלקות פיברוטיות מתרחשות בתגובה לא רק לאימונותרפיה אלא גם בעקבות הסרה כירורגית ורדיולוגית של גידולים.
כדי לחקור כיצד פיברוזיס תורם להישנות, החוקרים יישמו חבילה משולבת של טכנולוגיות מתקדמות כדי לנתח את הגיאוגרפיה התאית והמולקולרית של הצלקות ואת המיקרו-סביבה של גידולים מתחדשים.
טכנולוגיות אלו כוללות ניתוח של ביטוי גנים גלובלי בתאים בודדים, ניתוח מקיף של חלבונים ברקמות, כמו גם זרימת עבודה ו-AI של שיטות אנליטיות לניתוח מרחבי של רקמות בשם Hyperplexed Immunofluorescence Imaging (HIFI). שפותח לאחרונה על ידי ווטסון ועמיתיו במעבדת ג'ויס, HIFI מאפשר הדמיה בו-זמנית של סמנים מולקולריים מרובים בתאים ובסביבתם על פני חתכים רחבים של רקמות, מה שמאפשר יצירת מפות גרגיריות של המיקרו-סביבה של הגידול.
"מיושם יחד, השיטות המתקדמות הללו אפשרו לנו לראות בדיוק כיצד נוצרות צלקות פיברוטיות", אמר ווטסון. "הם גילו שהפיברוזיס משמש מעין פקעת מגן לשאריות התאים הסרטניים ודוחף אותם למצב רדום שבו הם עמידים במידה רבה לטיפול. גילינו שזה גם מגן עליהם מפני מעקב וחיסול על ידי מערכת החיסון".
ניתוחים משולבים של המיקרו-סביבה של הרקמה לאחר טיפול גילו שצאצאיהם של תאים הקשורים לכלי דם הניזונים מגידולים משתנים תפקודיים כדי להידמות לתאים מייצרי סיבים המעורבים בדרך כלל בריפוי פצעים. תאים דמויי פיברובלסט (PDFL) אלה, שמקורם ב-perivascular, מתנפים על פני האזור שנכבש בעבר על ידי הגידול החוזר, שם הם מתווכים יצירת צלקות פיברוטיות. תאים אלה, גילו החוקרים, מופעלים במיוחד על ידי דלקת עצבית וגורמים חיסוניים הידועים כציטוקינים, בעיקר כזה שנקרא Transing growth factor-β (TGF-β).
"כדי לראות אם התמקדות בצלקות פיברוטיות יכולה לשפר את התוצאות הטיפוליות עבור GBM, המצאנו משטר טיפול באמצעות תרופות קיימות לחסימת איתות TGF-β ולדיכוי דלקת עצבית בשילוב עם עיכוב CSF-1R והערכנו זאת בניסויים פרה-קליניים באמצעות מודלים של עכברים של GBM, "אמרה ג'ויס. "תזמנו גם את הטיפולים הנוספים הללו כך שיתאימו לתקופה של הפעלת PDFL מקסימלית שזוהתה על ידי המחקרים שלנו. התוצאות שלנו מראות ששילוב התרופות עיכב צלקות פיברוטיות, הפחית את מספר תאי הגידול ששרדו, והאריך את ההישרדות של עכברים שטופלו בהשוואה לבקרות ."
החוקרים מציעים שגישות להגבלת צלקות פיברוטיות יכולות לשפר משמעותית את התוצאות עבור חולי GBM המקבלים טיפולים כירורגיים, הקרנות או ממוקדי מקרופאגים. מחקר נוסף, הם מציינים, ככל הנראה יניב יעדי תרופה טובים עוד יותר לטיפולים משולבים כאלה.
