ניוון מערכת ריבוי היא מחלה נוירודגנרטיבית נדירה וקטלנית, שבה מופיעים תכלילים בלתי מסיסים של חלבון אלפא-סינוקלאין בתאי אוליגודנדרוציטים במוח. הפתוגנזה המתקבלת כוללת דלקת עצבית, דה-מיילינציה וניוון עצבי. אוליגודנדרוציטים מייצרים מיאלין, מעטה מבודד על האקסונים של העצבים.
בשנת 2020, אשלי הארמס, Ph.D., ועמיתים מאוניברסיטת אלבמה בבירמינגהם פרסמו Acta Neuropathologica מחקר שהשתמש במודל עכבר כדי להראות שהפתולוגיה של אלפא-סינוקלאין מביטוי יתר של אלפא-סינוקלאין באוליגודנדרוציטים גרמה לשינויים שכללו חדירת תאי CD4+ ו-CD8+ T למוח, כפי שניתן לראות במוחות שלאחר המוות של בני אדם. חוקרי UAB גם הראו כי עכברים שהיו חסרים גנטית בתאי CD4+ T החלישו חדירת תאי חיסון היקפיים והחלישו דה-מיילינציה במודל העכבר. בעכברים עם מערכת חיסונית שלמה, ביטוי יתר של אלפא-סינוקלאין במודל העכבר הביא למספר מוגבר של תאי T-CD4+ שהיו חיוביים גם לגורם השעתוק T-bet, יחד עם ייצור משמעותי של הציטוקין הפרו-דלקתי אינטרפרון-גמא, או IFNγ.
כעת במחקר שפורסם ב-Acta Neuropathologica Communications, Harms ועמיתיו השתמשו במודל העכבר ובגישות גנטיות ותרופתיות כדי להראות ש-IFNγ מיוצר בעיקר על ידי חדירת תאי T-CD4+ וש-IFNγ מתווך את המנגנונים המניעים ניוון מערכות מרובות.
תוצאות אלו מצביעות על כך ש-IFNγ מייצג יעד טיפולי עתידי פוטנציאלי לשינוי מחלה בניוון מערכות מרובות. נדרשים מחקרים עתידיים כדי לקבוע את העיתוי ומשך הטיפול, אך התוצאות הללו מבטיחות".
אשלי הארמס, Ph.D., פרופסור חבר, המחלקה לנוירולוגיה של UAB
לאטרופיה של מערכת מרובת אין כיום טיפול שמשנה מחלה ידוע.
מודל העכבר משתמש בנגיף מהונדס המייצר ביטוי יתר של אלפא-סינוקלאין אנושי באוליגודנדרוציטים.
באמצעות עכברים שבהם נמחק גורם השעתוק הנדרש עבור IFNγ בתאי T מסייעים Th1, Tbet, הראו חוקרי UAB שהיעדר Tbet במודל העכבר של ניוון מערכת מרובת גרם לדלקת עצבית מוחלשת, דה-מיילינציה וניוון עצבי.
עם זאת, עדיין לא היה ברור ש-IFNγ הוא המניע של הפתולוגיה הזו, מכיוון ש-Tbet מתווך מסלולים אחרים מלבד IFNγ.
כדי לקבוע באופן ספציפי את התפקיד של IFNγ במודל העכבר, החוקרים העניקו לעכברים טיפול נוגדנים מנטרל IFNγ הן לפני ובמהלכו ביטוי יתר של אלפא-סינוקלאין. הם גילו שהטיפול בנוגדנים החליש דלקת עצבית וכניסה של תאי CD4+ ו-CD8+ T למוח, וזה הפחית דה-מיאלינציה.
טריק גנטי חכם -; עכבר כתב Thy1.1 -; שימש כדי להראות שרוב ה-IFNγ במודל העכבר של ניוון מערכת מרובת מיוצר על ידי תאי CD4+ T, ולא תאי חיסון אחרים גרים או חודרים. בעכבר הכתב הזה, הגן של Thy1.1 מוחדר לפרומוטור של הגן IFNγ, כך ש-Thy1.1 מתבטא יחד בכל תא שמייצר IFNγ. Thy1.1 הוא חלבון משטח התא, מה שאומר שניתן לזהות תאים המייצרים IFN על ידי נוכחות Thy1.1.
לאחר ביטוי יתר של אלפא-סינוקלאין בעכבר הכתב, החוקרים הסירו רקמת מוח והשתמשו באימונוהיסטוכימיה כדי לזהות אוכלוסיות חיסוניות הידועים כמייצרות IFNγ -; כולל תאי CD4+ T, תאי CD8+ T, תאי רוצח טבעיים, אסטרוציטים ותאי מיקרוגליה. הם מצאו שתאי CD4+ T ביטאו את הרוב המכריע של Thy1.1 על פני התא שלהם בתגובה לביטוי יתר של אלפא-סינוקלאין.
"נתונים אלה מצביעים על כך שתת-הסוג של תאי ה-CD4+ T, תאי Th1, מקלים על תהליך המחלה באמצעות ייצור IFNγ", אמר Harms. "יחד התוצאות שלנו מראות שסוגי תאי חיסון אחרים כמו תאי CD8+ T, תאי B ותאי הורגים טבעיים אינם מבטאים באופן מובהק IFNγ בעקבות ביטוי יתר של אלפא-סינוקלאין באוליגודנדרוציטים; אבל תאי CD4+ T מניעים פתולוגיה של ניוון מערכת מרובת באמצעות ביטוי IFNγ."
מחברים שותפים עם Harms במחקר, "IFNγ מניע דלקת עצבית, דה-מיילינציה וניוון עצבי במודל עכבר של ניוון מערכת מרובת", הם ניקול ג'יי קורבין-שטיין, גבריאל מ. צ'ילדרס, ג'ודי מ. וובסטר, אסטה זיין, יא. -טינג יאנג, ניקיטה מודיום וראג'ש גופטה, המחלקה לנוירולוגיה של UAB והמרכז לטיפול נוירודגנרטיבי וניסויי; פרדריק פ. מנפרדסון, המכון הנוירולוגי בארו, פיניקס, אריזונה; וג'פרי ה. קורדואר, אוניברסיטת אריזונה סטייט, טמפה, אריזונה.
התמיכה הגיעה ממענק NS107316 של המכונים הלאומיים לבריאות.
