מחקר חדש שפורסם ב"The EMBO Journal" מצביע על אסטרטגיות פוטנציאליות חדשות לטיפול בהפרעות פסיכיאטריות ודרכי העיכול שאינן מטופלות היטב על ידי התרופות הנוכחיות. ד"ר ביאנקה אינטרויני ועמיתיה ב- באתרו המעבדה לביולוגיה מבנית של פרופסור מישה קודריאשב זיהתה צורת ביניים יציבה של ה-5-HT3A הפנטאמרי מגודר סרוטונין קולטן – חלבון ממברנה תאית. יכולתם של החוקרים לזהות מבנה כזה היא יוצאת דופן, אומר קודריאשב, מכיוון שקשה לשמצה לטיהור תוצרי ביניים של הרכבת חלבוני ממברנה. צורת הביניים יכולה לשמש מטרה חדשה לתרופה.
סרוטונין ידוע כנוירוטרנסמיטר המווסת את הפעילות העצבית ומגוון תהליכים נוירופסיכולוגיים. תרופות המכוונות לקולטני סרוטונין נמצאות בשימוש נרחב בפסיכיאטריה ובנוירולוגיה, למשל. הם ניתנים גם לחולים כדי להקל על בחילות והקאות הנגרמות על ידי כימותרפיה והקרנות. עם זאת, תרופות אלו מגיעות לרוב עם תופעות לוואי המגבילות את השימוש בהן.
מבין שבעת קולטני הסרוטונין הידועים, 5-HT3A הוא היחיד שהוא תעלת יונים – חלבונים היוצרים נקבוביות על פני ממברנה הפועלים כשומרי סף ומאפשרים זרימה של יונים נבחרים על פני ממברנות התא. תאים עם תעלות יונים 5HT3A נמצאים בגזע המוח ובמערכת העיכול. תאים אלו מהווים חלק ממעגל המווסת את תנועת המזון דרך המעי, מעביר מידע חושי ומפעיל את רפלקס ההסתה.
לימוד המבנה של קולטני סרוטונין
תאים חיים מוקפים בממברנות. ממברנות רבות מכילות חלבונים המעורבים בהעברת אותות ובהעברת חומרים על פני הממברנות. חלבוני ממברנה חשובים אם כן בשמירה על בריאות התאים, שיבושים בתפקודם קשורים למחלות רבות.
חלבוני ממברנה יכולים להיות מולטימריים, לפיהם מספר עותקים של אותה מולקולה מתאספים ליצירת מבנה פונקציונלי סופי. סינתזה והרכבה של חלבוני ממברנה מולטימריים מתרחשת עמוק בתוך התאים, מה שהופך את זה למאתגר לחקור את תוצרי הביניים של תהליך זה.
במשך מספר שנים, מעבדת קודריאשב חוקרת ברמה האטומית, כיצד נפתחת ונסגרת תעלת היונים של קולטן הסרוטונין בתגובה לקשירת סרוטונין. כדי לחקור את מבנה החלבון, צוות המחקר משתמש במיקרוסקופ קריו-אלקטרון, טכניקה המאפשרת הדמיה של שכבה דקה של חלבונים או תאים קפואים באמצעות אלקטרונים.
לא חמש יחידות המשנה הקנוניות
תוך כדי לימוד המבנה של הקולטן 5-HT3A, ד"ר אינטרויני מצא שחלק מהמולקולות מורכבות מארבע תת-יחידות הקשורות בקומפלקס טטרמר, במקום החמש הקנוניות. "זה היה מוזר", אומר ד"ר אינטרויני, "מכיוון שקולטני Cys-לול מורכבים מחמש תת-יחידות חלבון". חמש יחידות משנה מרכיבות בדרך כלל קומפלקס פנטאמרי.
כדי לקבל תובנות מעמיקות יותר על תפקוד הטטרמרים, החוקרים חברו למדענים ממרכז המחקר לגילוי תרופות בעזרת מחשב במכון לביו-רפואה וביוטכנולוגיה בשנג'ן, סין. באמצעות סימולציות חישוביות, הם הציעו שהטטרמר הוא מבנה ביניים שמעובד לייצור המבנה הפנטאמרי הסופי.
מעניין לציין שהטטרמרים קיימים בשתי צורות שונות. אחד נושא תחום חוץ-תאי פתוח חלקית, שכפי שהוצג בניסויי הדמיית דינמיקה מולקולרית, מאפשר הכנסת תת-היחידה החמישית, מסביר קודריאשב, ומספק עדות לכך שהטטרמר אכן מייצג מולקולת ביניים.
הפרסום לא רק מקדם את ההבנה שלנו לגבי הסינתזה וההרכבה של חלבונים אלה וחלבונים מולטימריים אחרים בממברנות, הוא גם מציע אסטרטגיה חלופית אפשרית לוויסות רמות הסרוטונין בתאים על ידי מיקוד לחלבון ביניים זה."
פרופסור מישה קודריאשב
