צום ותזונה קטוגנית חושפים פגיעות חדשה של גידולי לבלב לתרופה קיימת לסרטן

במחקר שפורסם לאחרונה ב טֶבַע, חוקרים בוחנים את תפקיד הצום והקטוגנזה בוויסות סינתזת החלבון וההשלכות הפוטנציאליות שלו על טיפול בסרטן.

לִלמוֹד: שיפוץ הטרנסלטום שולט בתזונה והשפעתה על גידול הגידול. קרדיט תמונה: Vink Fan / Shuttersotck.com

יתרונות בריאותיים של צום

צום הומלץ היסטורית בשל היתרונות הבריאותיים שלו, עם רישומים שמקורם ביוון העתיקה.

את היתרונות הבריאותיים הקשורים לצום ניתן לייחס ל'חיווט מחדש מטבולי', שבמהלכו הגוף מנצל גופי קטון לאנרגיה במקום גלוקוז. זה ממריץ ירידה במשקל, מפחית דלקת, משפר את תפקוד המוח, ועשוי להגן מפני סרטן. צום עשוי גם לתמוך בבריאות המעיים על ידי קידום מיקרוביום בריא ומגוון יותר, לתמוך בוויסות של הורמוני מפתח כולל הורמון גדילה אנושי (HGH), לפטין וגרלין, וכן להגדיל את אורך החיים באמצעות השפעותיו האנטי-אייג'ינג.

צום, דיאטה עתירת שומן דלת פחמימות ופעילות גופנית יכולים לגרום לקטוגנזה, המעורבת במסלולי איתות שונים בתא. למרות מחקר מקיף על המנגנונים הביולוגיים שעשויים להיות אחראים ליתרונות הבריאותיים של צום, עדיין לא ברור כיצד גישה תזונתית זו משנה את הפרוטאום.

השפעות הצום על תרגום חלבונים

במהלך הצום, רמות חומצות השומן עולות עקב פירוק השומנים, ובכך מספקות מקור חלופי להפקת אנרגיה.

צום גם מעכב את היעד היונקים של מסלול rapamycin (mTOR), שהוא קינאז שמעורב באופן מסורתי בסינתזה ותרגום של חלבונים. הפעילות המופחתת של mTOR במהלך צום מובילה לאחר מכן לסינתזת חלבון מופחתת, במיוחד בכבד.

עם זאת, הסינתזה של חלבוני כבד מסוימים עולה במהלך הצום, השפעה המתווכת על ידי זרחון של גורם ייזום התרגום האיקריוטי 4E (P-eIF4E). P-eIF4E ממלא תפקיד מכריע בוויסות התרגום של חלבונים שונים החיוניים לייצור קטון.

מה זה P-eIF4E?

חומצות שומן ארוכות שרשרת המיוצרות במהלך הקטוגנזה נקשרות לאדנוזין מונופוספט (AMP) חלבון קינאז (AMPK), אשר מפעיל גלוקוז ומגביר את ספיגת חומצות השומן במצבי אנרגיה נמוכה. פעילות AMPK מפעילה גם חלבון קינאז (MAPK) אינטראקציה חלבון קינאז (MNK), אשר מזרחן את eIF4E; לכן, AMPK הוא מווסת מפתח של קטוגנזה באמצעות P-eIF4E.

מסלול זה, אשר מכונה אחרת כציר AMPK-MNK-eIF4E, הוא היבט מכריע של תרגום חלבון סלקטיבי המתרחש במהלך מצבים קטוגניים כמו צום. עלייה ברמות P-eIF4E במהלך צום מובילה לתרגום מוגבר של חומצות ריבונוקלאיות שליח ספציפיות (mRNA) המעורבות בקטבוליזם של שומנים ובייצור גוף קטון. הקישור של P-eIF4E לאלמנטים מווסתים של תרגום באזורי 5' הבלתי מתורגמים (5' UTRs) מעלה ויסות גנים אלה.

מטבוליזם של סרטן וציר AMPK-MNK-eIF4E

סוגי סרטן מסוימים, במיוחד אלה שמקורם בלבלב, יכולים להסתגל לסביבות דלות גלוקוז על ידי המרת מקור האנרגיה שלהם לגופי קטון. במהלך צורה זו של חילוף חומרים, תאים סרטניים עשויים להסתמך על P-eIF4E לצמיחתם ולגרורות שלהם.

במאמץ להבהיר את תפקידה של הקטוגנזה בהישרדות ותאי סרטן, חוקרי המחקר הנוכחי בחנו את ההשפעות האנטי-סרטניות הפוטנציאליות של מעכב P-eIF4E tomivosertib. לשם כך, טיפול ב-tomivosertib הוביל להפחתה משמעותית ברמות P-eIF4E ובקטוגנזה בעכברים; עם זאת, לא נצפו השפעות משמעותיות על משקל הגוף או על רמות הגליצרול וחומצות השומן בדם.

לפיכך, עיכוב P-eIF4E מוביל לתרגום מופחת של mRNAs המעורבים בקטוגנזה, אשר מונע לאחר מכן ייצור קטון ומשפיע על חילוף החומרים של שומנים המעורבים בצמיחת תאי סרטן.

מסקנות

המחקר הנוכחי מדגים את התפקיד המכריע של ציר AMPK-MNK-eIF4E בקישור חילוף החומרים של שומנים עם תרגום חלבון סלקטיבי במהלך צום וקטוגנזה. דרך מסלול זה, P-eIF4E תומך בהומאוסטזיס בתוך הכבד על ידי הקלת ייצור ושחרור גופי קטון כמקור אנרגיה חלופי כאשר גלוקוז אינו זמין.

בעתיד, חוקרי המחקר הנוכחי צופים כי שילוב של דיאטה קטוגנית עם טיפול במעכבי P-eIF4E הוא בעל פוטנציאל לטפל בסרטן הלבלב. למרות שהמחקר הנוכחי בדק רק את התפקיד של ketogenesis ו-P-eIF4E בהקשר של סרטן הלבלב, יש צורך במחקר נוסף כדי לחקור האם סוג זה של ויסות תרגום משתרע לסוגי סרטן וסוגי רקמה אחרים מאשר תאי כבד.

הממצאים שלנו חושפים מסלול איתות חדש המושרה על ידי חומצות שומן המפעיל תרגום סלקטיבי, העומד בבסיס הקטוגנזה ומספק טיפול התערבות דיאטטי מותאם לסרטן."