מדוע הסרטן חוזר לפעמים לאחר כימותרפיה? מדוע חלק מהחיידקים שורדים טיפול אנטיביוטי? נראה שבמקרים רבים התשובה נעוצה לא בהבדלים גנטיים, אלא ברעש ביולוגי – תנודות אקראיות בפעילות המולקולרית המתרחשות אפילו בין תאים זהים מבחינה גנטית.
מערכות ביולוגיות רועשות מטבען, שכן מולקולות בתוך תאים חיים מיוצרות, מתפוררות ומקיימות אינטראקציה באמצעות תהליכים אקראיים ביסודם. ההבנה כיצד מערכות ביולוגיות מתמודדות עם תנודות כאלה – וכיצד ניתן לשלוט בהן – הייתה אתגר רב שנים במערכות ובביולוגיה סינתטית.
למרות שביולוגיה מודרנית יכולה לווסת את ההתנהגות הממוצעת של אוכלוסיית תאים, השליטה בתנודות הבלתי צפויות של תאים בודדים נותרה אתגר גדול. תאים "חריגים" נדירים אלה, המונעים על ידי שונות סטוכסטית, יכולים להתנהג בצורה שונה מהרוב ולהשפיע על התוצאות ברמת המערכת.
בעיה ארוכת שנים זו נענתה על ידי צוות מחקר משותף בראשות פרופסור KIM Jae Kyoung (KAIST, IBS Biomedical Mathematics Group), KIM Jinsu (POSTECH), ופרופסור CHO Byung-Kwan (KAIST), אשר פיתח מסגרת מתמטית חדשה בשם "בקר הרעש" (NC). הישג זה מבסס רמה של בקרת דיוק תא בודד שנחשבה בעבר בלתי אפשרית, והוא צפוי לספק פריצת דרך מרכזית לאתגרים ארוכי שנים בטיפול בסרטן ובביולוגיה סינתטית.
בעיית "מקלחת מקפיאה ורותח".
תאים שומרים על חיים באמצעות הומאוסטזיס – שמירה על יציבות התנאים הפנימיים למרות שינויים חיצוניים. ביולוגים סינתטיים ניסו זה מכבר להנדס מעגלים כדי לשלוט ברמות החלבון בתוך התאים. אסטרטגיות מסורתיות בביולוגיה נועדו לייצב התנהגות ממוצעת באמצעות בקרת משוב. עם זאת, ויסות ממוצעים בלבד באמצעות מסלול זה עשוי לעלות בעלות. מחקרים קודמים הראו שמנגנוני משוב מסוימים יכולים להגביר באופן לא מכוון את השונות, מה שהופך את המערכות לרועשות יותר מאשר פחות. פשרה זו נתפסה כמחסום מהותי, המעלה את השאלה האם שליטה מדויקת במערכות ביולוגיות סטוכסטיות אפשרית בכלל.
צוות המחקר משווה זאת להתאמת מקלחת. "שיטות בקרה סטנדרטיות הן כמו התאמת מקלחת", הסבירו. "אולי תביא את המים מְמוּצָע 40 מעלות צלזיוס, אבל אם הממוצע הזה מושג על ידי מעבר בין מים קרים וקפואים לרותחים, אי אפשר להתקלח. באופן דומה, בביולוגיה, קבלת הזכות הממוצעת אינה מספיקה אם תאים בודדים משתנים בפראות".
תנודה זו מסוכנת. בטיפול במחלה, התאים ה"יוצאים מן הכלל" – אלה שמתרחקים מהממוצע – הם לרוב אלו שמפתחים עמידות לתרופות, מה שמוביל להישנות סרטן או זיהום כרוני.
הפתרון המתמטי: "התאמה מושלמת לרעש חזק"
כדי לפתור זאת, הצוות עיצב מעגל ויסות גנים חדש באמצעות מודלים מתמטיים. החוקרים נקטו במקום זאת בגישה המכוונת ישירות לרעש, במקום להתייחס אליו כאל תופעת לוואי בלתי נמנעת. בניגוד לבקרים קודמים שחשו רק בשפע חלבון, בקר הרעש החדש (NC) יוצר לולאת משוב שחשה את ה"רעש" עצמו, ספציפית, את הרגע השני של רמות החלבון.
הגילוי המרכזי היה מנגנון הכולל דימריזציה (כאשר שני חלבונים נקשרים יחד) בשילוב עם הפעלה מבוססת פירוק (פירוק פעיל של חלבונים ספציפיים). הגדרה זו מאפשרת לתא "למדוד" ביעילות ולבלום את הרעש הפנימי שלו.
התוצאה היא מצב שהחוקרים מכנים "Noise Robust Perfect Adaptation" (Noise RPA). טכנולוגיה זו מאפשרת משטר שבו הן רמת החלבון הממוצעת והן גודל התנודות הסטוכסטיות נשארים יציבים, גם בתנאים משתנים. חשוב לציין, המודל מראה שניתן להפחית את הרעש עד לרמה הנחשבת לרוב כמגבלה פיזיקלית בסיסית המוטלת על ידי תהליכים מולקולריים סטוכסטיים, המאופיינים בגורם פאנו של 1.
על ידי הצגת ארכיטקטורת בקרה חדשה זו, הצוות הוכיח כי ניתן לדכא תנודות סטוכסטיות תוך שמירה על התנהגות ממוצעת יציבה.
מהתיאוריה לריפוי
הצוות אימת את הטכנולוגיה הזו באמצעות הדמיות מחשב קפדניות (בסיליקו ניסויים) באמצעות מערכת תיקון DNA של E. coli. בסימולציה סטנדרטית, כ-20% מהחיידקים לא הצליחו להפעיל את מנגנוני תיקון ה-DNA שלהם עקב רעש פנימי, מה שהוביל למוות תאי. עם זאת, כאשר הוחל בקר הרעש, המערכת סינכרנה בהצלחה את התאים. שיעור הכישלונות ירד מ-20% ל-7%, והגדיל באופן דרמטי את שיעור ההישרדות.
זה מוכיח ששליטה מתמטית יכולה באופן תיאורטית לאלץ תאים "עצלים" או "עמידים" להתנהג כמו שאר האוכלוסייה, ולבטל את החריגים שבדרך כלל גורמים לכישלון טיפול.
עידן חדש לביולוגיה סינתטית
עבודה זו מייצגת שינוי קונספטואלי מרגולציה ברמת האוכלוסייה לכיוון בקרת דיוק של תא בודד במערכות ביולוגיות סטוכסטיות. על ידי הבהרת מה בר השגה מתמטית – והיכן טמונים גבולות בסיסיים – המחקר מספק בסיס למאמצים ניסויים וחישוביים עתידיים בביולוגיה סינתטית.
מחקר זה מוכיח שניתן להביא רעש סלולרי – שלעתים קרובות מתעלם כמזל או אקראיות בלתי נמנעת – לתחום של שליטה מתמטית מדויקת. אנו מצפים שהטכנולוגיה הזו תמלא תפקיד מפתח בפיתוח חיידקים חכמים והתגברות על עמידות לתרופות בטיפול בסרטן".
פרופסור KIM Jae Kyoung, סופר מקביל
פרופסור KIM Jinsu, מחבר שותף מתכתב, הוסיף, "הישג זה מראה את הכוח של מודלים מתמטיים, החל ממשוואות תיאורטיות לתכנון מנגנון שפותר בעיה ביולוגית בסיסית".
