פריצת דרך בהבנת האופן שבו טפיל חד-תא מייצר ארגוסטרול (הגרסה שלו לכולסטרול) עשויה להוביל לתרופות יעילות יותר ללישמניאזיס אנושי, מחלה טפילית שפוקדת כמיליון אנשים והורגת כ-30,000 אנשים ברחבי העולם מדי שנה.
הממצאים, שדווחו ב תקשורת טבעגם לפתור חידה מדעית של עשרות שנים שמנעה מיצרני התרופות להשתמש בהצלחה בתרופות אנטי-פטרייתיות של אזול לטיפול בלישמניאזיס ויסצרלי, או VL.
לפני כ-30 שנה, מדענים גילו את שני המינים של טפילים חד-תאיים הגורמים ל-VL, Leishmania donovani ו-Leishmania infantum, מייצרים את אותו סטרול שומני, הנקרא ארגוסטרול, כפטריות שהוכחו כרגישות לאנטי-פטריית אזול. תרופות אנטי-פטרייתיות אלו מכוונות לאנזים חיוני לביוסינתזה של סטרולים, הנקרא CYP51.
למרות שאינם פטריות, לשני מיני הלישמניה יש קווי דמיון ביוכימיים לפטריות בממברנת הפלזמה שלהם, שם ארגוסטרול עוזר לשמור על שלמות התא ותומך במגוון פונקציות ביולוגיות, בדומה לכולסטרול בבני אדם.
אנשים בדקו את פרופיל הסטרול של הטפילים וגילו שיש להם בעיקר ארגוסטרול. סטרול זה הוא המרכיב העיקרי בסטרולים הממברניים הפלזמה שלהם. מקרה דומה ניתן להבחין בפטריות. לאורגניזמים פטרייתיים יש גם כמות גבוהה של ארגוסטרול בקרום שלהם. היה אינסטינקט מקורי להשתמש באזולים אנטי פטרייתיים כדי לנסות לחסום את המסלול הזה."
מייקל ז'ו ואנג, מחקר מקביל, פרופסור לכימיה פרמצבטית בבית הספר לרוקחות של אוניברסיטת קנזס
עם זאת, מדענים לא הצליחו להשתמש ביעילות נגד פטריות נגד VL.
"במעבדת המחקר ובחלק מהניסויים הקליניים, כמה אזולים עבדו קצת, וכמה אזולים אחרים לא עבדו בכלל", אמר וואנג. "בסופו של דבר התמקדתי במסלול הסטרול הזה בשאלה מדעית -; אם הטפיל הזה משתמש גם בארגוסטרול, הייתם חושבים שכל האזולים האנטי-פטרייתיים יפעלו נגד הטפיל הזה."
לפי קווים אלה, וואנג החל את קריירת המחקר העצמאית שלו כחלק מקבוצה באוניברסיטת צפון קרוליינה-צ'פל היל שנקראת הקונסורציום לפיתוח תרופות טפיליות.
"היינו מעוניינים לפתח תרופות חדשות נגד מחלות טרופיות מוזנחות", אמר. "אחת המחלות הללו היא לישמניאזיס. השנייה היא מחלת השינה האפריקאית. לישמניאזיס, המופצת על ידי וקטור זבוב חול באקלים חם יותר, עלולה לגרום לזיהום ממש הרסני של איברים פנימיים כמו הכבד והטחול, כמו גם של מח העצם. ."
במאמרו המלומד החדש, וואנג ומשתפי הפעולה שלו פתרו במידה רבה את השאלה המדעית ארוכת השנים. הם מראים שהטפילים הגורמים ללישמניאזיס פגיעים דרך מסלול אחר לביו-סינתזה של הארגוסטרול שלהם, המכונה האנזים CYP5122A1. לכן, תרופות אנטי-פטרייתיות של אזול המכוונות לאנזים CYP5122A1 כמו גם למסלול ה-CYP51 המסורתי צריכים להיות יעילים הרבה יותר בטיפול בלישמניאזיס.
"אז האזולים האלה לא עובדים כל כך טוב נגד לישמניה אלא אם כן יש לך אזול שגם מעכב את המסלול החדש, ה-CYP5122A1," אמר וואנג. "ואז, פתאום, הם הרבה יותר פעילים נגד הלישמניה. זה התגלית העיקרית במחקר הזה -; גילינו את המטרה האמיתית של התרופה בלישמניה. אתה באמת צריך לפגוע באנזים החדש הזה, 22A1, כדי לעצור את הטפילים."
המעבדה של וואנג ב-KU הדגימה שהגן CYP5122A1 מקודד לסטרול C4-מתיל אוקסידאז חיוני בטפיל הלישמניה, באמצעות אפיון ביוכימי נרחב.
"זה היה כרוך בהגדרת התפקוד הביוכימי שלו – מה האנזים הזה עושה במונחים של ביו-סינתזה של סטרולים", אמר. "הצמדנו את הפונקציה הביוכימית שלו, והבהרנו את תפקידו במסלול הביוסינתזה של ארגוסטרול."
כבר עתה, החוקרים מפרסמים מלגה ותגלית המשך המבוססת על פריצת הדרך החדשה שלהם בהבנת מסלול סינתזת הסטרול בטפילים. הם אמרו שיצרני תרופות וחוקרים צריכים לפתח טיפולים המכוונים ל-CYP5122A1. אלה אמורים להוכיח כיעילים יותר בסיוע לאנשים לשרוד לישמניאזיס, אמר וואנג.
"זה אומר לנו כיצד עלינו ליישם מחדש את האזולים האנטי-פטרייתיים הקיימים הללו באמצעות בדיקה כנגד מטרה חדשה זו", אמר חוקר KU. "אלה שבאמת מעכבים את היעד החדש הזה צריכים להיות בעלי סיכוי טוב יותר לפעול נגד זיהום הלישמניה."
המחברים השותפים של וואנג בבית הספר לרוקחות של KU היו הדוקטורנטים יורו ג'ין ומיי פנג, ששימשו ככותבים ראשיים, והדוקטורנט לינגלי צ'ין ככותב שותף במחלקה לכימיה פרמצבטית; המנהל Chamani Perera והדוקטורנט Indeewara Munasinghe ממעבדת הליבה לביולוגיה כימית סינתטית של KU; פיליפ גאו, מנהל קבוצת ייצור החלבון של KU; וג'ודי צ'יג'ו וו, פרופסור ללימודי רוקחות.
אל חוקרי ה-KU הצטרפו קאי ג'אנג, סומריטה באסו, יו נינג, רוברט מאדן, האנה בורק וסלמה וואהיד שייח' מאוניברסיטת טקסס טק; וקארל ורבובץ, ארלין יואכים, ג'ונאן לי ואפריל ג'ויס מאוניברסיטת אוהיו סטייט.
מחקר זה נתמך בחלקו על ידי המכון הלאומי של ארה"ב לאלרגיה ומחלות זיהומיות, משרד ההגנה האמריקאי ומרכזי KU למצוינות במחקר ביו-רפואי (COBRE).
