זהו אחד הרגעים המובהקים ביותר של החיים – אותו שלב מכריע בהתפתחות העוברית, כאשר כדור תאים לא ברור מסדר את עצמו מחדש לתוך המבנה התלת-שכבתי המסודר שיוצר את הבמה לכל הבאים. המכונה גסטרולציה, תהליך מכריע זה מתרחש בשבוע השלישי להתפתחות האדם
קיבה היא מקור האינדיבידואליזציה שלנו, הופעת הציר שלנו. זה הרגע הראשון שמפריד בין ראשנו לחלק האחורי שלנו".
עלי בריוונלו, אוניברסיטת רוקפלר
התבוננות בבסיס המולקולרי של האירוע המכונן הזה תעזור למדענים למנוע הפלות והפרעות התפתחותיות. אבל חקר הגסטרול האנושי הוכיח את עצמו כקשה מבחינה טכנולוגית וגם מסובך מבחינה אתית, ולפיכך לגישות הנוכחיות הייתה הצלחה מוגבלת בהרחבת ההבנה שלנו לגבי ההתפתחות האנושית המוקדמת. כעת Brivanlou ועמיתיו הדגימו כיצד מערכת מודלים של תאי גזע המכונה בלסטואיד יכולה לאפשר חקר הניואנסים של גסטרולציה אנושית בנוכחות של סוגי תאים חוץ-עובריים לפני השרשה. המחקר שלהם, שפורסם ב דוחות תאי גזעמתאר את הפוטנציאל המדעי והקליני של פלטפורמה חדשה זו.
"הקיבה הייתה קופסה שחורה אדירה. מעולם לא ראינו את עצמנו באותו שלב", אומר Brivanlou. "זה מקרב אותנו להבנה איך אנחנו מתחילים."
בלסטוציסט טוב יותר
לפני ההשתלה, עובר הוא כדור של כ-250 תאים המאורגנים כבלסטוציסט. קשה היה לחקור ישירות את כדור התאים החמקמק הזה, ולכן מדענים פיתחו מודלים מבוססי בלסטואידים מבוססי תאי גזע. ניתן לשבט בלסטואידים, לתפעל אותם בניסוי ולתכנת, מה שמאפשר למדענים לחקור בלסטואידים זהים שוב ושוב.
השאלה הייתה האם בלסטואידים יכולים לגסטרו במבחנה. בניגוד לבלסטוציסט in vivo, שמתגלגל ברחם עד שהוא נצמד לרקמת האם, הבלסטואידים היו טובים במודלים של כדור התאים שממנו יוצאים חיים, אבל לא היה ברור אם מודל זה במבחנה יכול לדגמן שלבים מאוחרים יותר של התפתחות האדם. כלומר, עד ש-Brivanlou פיתח פלטפורמה שתאפשר לבלסטואידים להיצמד במבחנה, ובכך להתקדם לעבר גסטרולציה.
"אז הצלחנו לראות את הסימטריה האפיבלסט נשברת, המסומנת על ידי ביטוי BRA, בפעם הראשונה ברזולוציה מולקולרית גבוהה", אומר ריקרדו דה סנטיס, עמית מחקר במעבדת Brivanlou והמחבר הראשי של המחקר. "זה איפשר לנו להתחיל לשאול שאלות מפורטות יותר על הרגעים המוקדמים ביותר של החיים."
עם הבהירות חסרת התקדים הזו, הצוות צפה ישירות בשני רגעי מפתח בגסטרולציה: אירוע שובר סימטריה אפיבלסט הראשון והופעת הסמנים המולקולריים של הפס הפרימיטיבי והמזודרם עם התקשרות חוץ גופית.
הפס הפרימיטיבי הוא מבנה המסמן את תחילתה של גסטרולציה ומניח את הבסיס לשלושת השכבות הראשוניות של העובר. אחת השכבות הללו, המזודרם, נוצרת במהלך גסטרולציה ומולידה שרירים, עצמות ומערכת הדם. הצוות גילה שכבר שבעה ימים לאחר ההתקשרות, הם כבר היו מסוגלים להשתמש בסמנים מולקולריים כדי לזהות את החתימה המוקדמת ביותר של פס פרימיטיבי המתהווה ותאים מזודרמליים.
כדי לאשר את הממצאים שלהם, הצוות גם השווה את תוצאות הבלסטואידים עם נתונים מעוברים אנושיים מחוברים במבחנה והוכיח כי בלסטואידים מבטאים את אותם גנים במבחנה שעובר רגיל היה באותו שלב in vivo, הדגמה חזקה של כוחם של בלסטואידים כמו מודלים לפיתוח עוברי אנושי. בהמשך להדגיש את כוחה של מערכת הבלסטואיד המחוברת במבחנה של המעבדה, הצוות השתמש בה כדי להדגים שמסלולים המווסתים את עליית הפס הפרימיטיבי והמזודרם in vivo גם מווסתים את סימטריית הבלסטואידים הנשברת במבחנה; והכל ללא שום דבר מלבד תאי גזע מודלים בלסטואידים נגזרים.
לאורך הדרך, הצוות גם הוכיח שגסטרול במבחנה יכול להתחיל ביום 12, מוקדם ממה שחשבו פעם. "זה ישנה את ספרי הלימוד", אומר Brivanlou. "תרמנו להגדרה מחדש של החתימה המולקולרית והתזמון של תחילתה של גסטרולציה עם התקשרות חוץ גופית".
אפשרויות טיפוליות
התוצאות מוכיחות כי בלסטואידים, בשילוב עם פלטפורמת ההתקשרות הייחודית של מעבדת Brivanlou, מסוגלים כעת להעביר תובנות לגבי התפתחות אנושית מוקדמת שכבר מזמן לא היו נגישות. דה סנטיס צופה עתיד שבו מחקר מבוסס בלסטואידים יוביל להתקדמות באבחון וטיפול בהפרעות התפתחותיות, או מציע תובנות לגבי גורמים פוטנציאליים להפלות מוקדמות במהלך גסטרולציה.
"זוגות רבים לא יכולים ללדת תינוקות כי העובר אינו נצמד כראוי, והפלות רבות מתרחשות בשבועות הראשונים של ההריון", מסבירה דה סנטיס. "יש לנו כעת מערכת מודל שיכולה לעזור לנו להבין את המנגנון המולקולרי שמגדיר אם הריון יצליח או לא". בעתיד הקרוב, De Santis מקווה לשלב שיטה זו עם למידת מכונה כדי לעזור לחזות את תוצאות ההריון ואת המסלולים של הפרעות התפתחותיות על ידי התבוננות כיצד מודלים בלסטואידים שנבנו עם איפור גנטי מסוים מתפקדים במבחנה.
"הבנה טובה יותר של גסטרולציה; והיכולת ללמוד אותה עם מערכת מודלים אמינה – משפיעה על כל דבר, החל מהישרדות העובר ועד לאוטיזם ועד ניוון עצבי."
