סקרים מראים שרוב הגברים בארצות הברית מעוניינים להשתמש באמצעי מניעה לגברים, אך האפשרויות שלהם נותרו מוגבלות לקונדומים לא אמינים או כריתות ווסקטומיות פולשניות. ניסיונות אחרונים לפתח תרופות החוסמות ייצור, התבגרות או הפריה של זרע זכו להצלחה מוגבלת, והן מספקות הגנה לא מלאה או תופעות לוואי חמורות. יש צורך בגישות חדשות לאמצעי מניעה לגברים, אך מכיוון שהתפתחות הזרע היא כה מורכבת, החוקרים התקשו לזהות חלקים בתהליך שניתן להתעסק איתם בבטחה וביעילות.
כעת, מדענים במכון סאלק מצאו שיטה חדשה להפסקת ייצור הזרע, שהיא גם לא הורמונלית וגם הפיכה. המחקר, שפורסם ב הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים (PNAS) ב-20 בפברואר, 2024, משתמע קומפלקס חלבון חדש בוויסות ביטוי הגנים במהלך ייצור הזרע. החוקרים מוכיחים שטיפול בעכברים זכרים עם סוג קיים של תרופות, המכונות מעכבי HDAC (היסטון דאצטילאז), יכול להפריע לתפקוד של קומפלקס חלבון זה ולחסום את הפוריות מבלי להשפיע על החשק המיני.
רוב התרופות הניסיוניות למניעת הריון לגברים משתמשות בגישת פטיש לחסימת ייצור זרע, אבל שלנו היא הרבה יותר עדינה. זה הופך אותה לגישה טיפולית מבטיחה, שאנו מקווים לראות אותה בפיתוח עבור ניסויים קליניים בבני אדם בקרוב."
רונלד אוונס, סופר בכיר, פרופסור, מנהל המעבדה לביטוי גנים, ויו"ר March of Dimes לביולוגיה מולקולרית והתפתחותית במכון סאלק
גוף האדם מייצר כמה מיליוני זרעונים חדשים ביום. לשם כך, תאי גזע זרע באשכים מייצרים יותר מעצמם ללא הרף, עד שאות אומר להם שהגיע הזמן להפוך לזרע – תהליך הנקרא spermatogenesis. האות הזה מגיע בצורה של חומצה רטינואית, תוצר של ויטמין A. פולסים של חומצה רטינואית נקשרים לקולטני חומצה רטינואית בתאים, וכאשר המערכת מיושרת בדיוק כמו שצריך, זה יוזם תוכנית גנטית מורכבת שהופכת את תאי הגזע ל זרע בוגר.
מדעני Salk מצאו שכדי שזה יעבוד, קולטני חומצה רטינואית חייבים להיקשר לחלבון הנקרא SMRT (מתווך השתקה של קולטני רטינואיד והורמון בלוטת התריס). לאחר מכן SMRT מגייס HDACs, ומכלול החלבונים הזה ממשיך לסנכרן את הביטוי של גנים שמייצרים זרע.
קבוצות קודמות ניסו לעצור את ייצור הזרע על ידי חסימה ישירה של חומצה רטינואית או הקולטן שלה. אבל חומצה רטינואית חשובה למערכות איברים מרובות, ולכן הפרעה שלה בכל הגוף יכולה להוביל לתופעות לוואי שונות – סיבה לכך שמחקרים וניסויים קודמים רבים לא הצליחו לייצר תרופה בת קיימא. אוונס ועמיתיו שאלו במקום זאת אם הם יכולים לשנות את אחת המולקולות במורד החומצה הרטינואית כדי לייצר אפקט ממוקד יותר.
החוקרים בחנו תחילה שורה של עכברים מהונדסים גנטית שפותחו בעבר במעבדה, בהם החלבון SMRT עבר מוטציה ואינו יכול עוד להיקשר לקולטני חומצה רטינואית. ללא אינטראקציה זו של קולטן חומצה SMRT-רטינואית, העכברים לא היו מסוגלים לייצר זרע בוגר. עם זאת, הם הראו רמות טסטוסטרון תקינות והתנהגות גוברת, מה שמעיד על כך שהרצון שלהם להזדווג לא הושפע.
כדי לראות אם הם יכולים לשחזר את התוצאות הגנטיות הללו עם התערבות תרופתית, החוקרים טיפלו בעכברים רגילים עם MS-275, מעכב HDAC אוראלי עם סטטוס פריצת דרך של ה-FDA. על ידי חסימת הפעילות של קומפלקס קולטן חומצה רטינואית SMRT-HDAC, התרופה הפסיקה בהצלחה את ייצור הזרע מבלי לייצר תופעות לוואי ברורות.
דבר מדהים נוסף קרה גם לאחר הפסקת הטיפול: תוך 60 יום מהפסקת הגלולה, פוריות החיות שוחזרה לחלוטין, וכל הצאצאים הבאים היו בריאים מבחינה התפתחותית.
המחברים אומרים שהאסטרטגיה שלהם לעכב מולקולות במורד החומצה הרטינואית היא המפתח להשגת הפיכות זו.
חשבו על חומצה רטינואית והגנים המייצרים את הזרע כשני רקדנים בוואלס. הקצב והצעדים שלהם צריכים להיות מתואמים זה עם זה כדי שהריקוד יעבוד. אבל אם אתה זורק משהו שגורם לגנים לפספס צעד, השניים פתאום לא מסונכרנים והריקוד מתפרק. במקרה זה, מעכב ה-HDAC גורם לפספוס של הגנים, ולעצור את ריקוד ייצור הזרע.
עם זאת, אם הרקדן יכול למצוא את דריסת הרגל שלו ולחזור לקצב עם בן זוגו, הוואלס יכול להתחדש. באותו אופן, המחברים אומרים שהסרת מעכב ה-HDAC מאפשרת לגנים המייצרים את הזרע לחזור ולהסתנכרן עם פעימות החומצה הרטינואית, ולהפעיל מחדש את ייצור הזרע כרצונך.
"הכל עניין של תזמון", אומר המחבר מייקל דאונס, מדען צוות בכיר במעבדה של אוונס. "כשאנחנו מוסיפים את התרופה, תאי הגזע לא מסתנכרנים עם פעימות החומצה הרטינואית, וייצור הזרע מופסק, אבל ברגע שאנחנו לוקחים את התרופה, תאי הגזע יכולים לשקם את התיאום שלהם עם החומצה הרטינואית וייצור הזרע. יתחיל שוב."
המחברים אומרים שהתרופה אינה פוגעת בתאי גזע הזרע או בשלמות הגנומית שלהם. בזמן שהתרופה הייתה נוכחת, תאי הגזע של הזרע פשוט המשיכו להתחדש כתאי גזע, וכאשר התרופה הוסרה מאוחר יותר, התאים יכלו להחזיר את יכולתם להתמיין לזרע בוגר.
"לא בהכרח חיפשנו לפתח אמצעי מניעה לגברים כשגילינו SMRT ויצרנו את קו העכברים הזה, אבל כשראינו שהפוריות שלהם נקטעה, הצלחנו לעקוב אחר המדע ולגלות תרופה טיפולית פוטנציאלית", אומר הסופר הראשון סוק- היון הונג, חוקר צוות במעבדה של אוונס. "זו דוגמה מצוינת לאופן שבו המחקר הביולוגי הבסיסי של סאלק יכול להוביל להשפעה תרגום גדולה."
מחברים אחרים כוללים את גלנדה קסטרו, דן וואנג, ראסל נופסינגר, אנט ר. אטקינס ורות ט.יו מסאלק, מורין קיין, אלכסנדרה פוליאס וג'וזף ל. נאפולי מאוניברסיטת ברקלי, פאולו ששון-קורסי. מ-UC Irvine, Dirk G. de Rooij מאוניברסיטת אוטרכט וכריסטופר לידל מאוניברסיטת סידני.
העבודה נתמכה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (מענקים CA265762 ו-CA220468) ו- Next Generation Sequencing and Flow Cytometry Cores at Salk, במימון המרכז לסרטן Salk (מענק NCI NIH-NCI CCSG: P30 014195).
