תסמונת רט היא הפרעה נדירה של ילדות גנטית נדירה המשפיעה בעיקר על בנות. רק 1 מתוך 10,000 בנות נולדות עם זה ופחות בנים. זה נגרם על ידי מוטציות בגן MECP2 בכרומוזום X, מה שמוביל לספקטרום של ליקויים קוגניטיביים ופיזיים, כולל תנועות ידיים חוזרות ונשנות, קשיי דיבור והתקפים.
עם זאת, מלבד ליקוי קשה של התפקודים הנוירולוגיים, שהיה המוקד העיקרי של החוקרים, תסמונת RATT מרגיזת גם את תפקידיהם של איברים רבים שאינם נויורולוגיים, כולל מערכות העיכול, השרירים והחיסון. מורכבות זו הפכה את ההתפתחות של תרופה יעילה המסוגלת לטפל במחלה על פני הרקמות המרובות לאתגר קיצוני.
כעת, צוות מחקר רב תחומי ביותר במכון WYSS באוניברסיטת הרווארד עשה פריצת דרך משמעותית על ידי מינוף תהליך גילוי תרופות מונע AI בשילוב עם דוגמנות מחלות חדשניות. המחקר שלהם זיהה תרופה המכונה Vorinostat כטיפול מבטיח לתסמונת RATT, והדגימה יכולות משנות מחלות ברקמות עצביות ולא נוירוניות מרובות במודלים פרה-קליניים של תסמונת RATT שהיו עדיפים על טרופינטיד, הטיפול היחיד שאושר לתסמונת RETT. הממצאים מתפרסמים ב רפואת תקשורתו
מכיוון ש- Vorinostat כבר אושר על ידי מינהל המזון והתרופות (FDA) לטיפול במחלת דם, ההפעלה המותאמת ל- WYSS PRODALS BIOSCIENCES הצליחה להחזיר במהירות את התרופה הזו כטיפול בתסמונת RATT. נכס צינור המוביל של Unrave Biosciences, RVL-001, הוא ניסוח קנייני של Vorinostat, שקיבל לאחרונה ייעוד תרופות יתום מה- FDA. UNRAVEL תפתח ניסוי קליני הוכחת מושג כדי להעריך את יעילותה ובטיחותה של התרופה אצל 15 מטופלות עם תסמונת RATT בקולומביה בהמשך השנה, ויבדוק "N-OF-1 תכנון ניסוי" כדי להעריך טיפולי וורינוסטט בקרב חולים בודדים, מה שמתאים יותר למורכבות המחלה, ולקהילות מחלות נדירות.
הזיהוי וההתפתחות הנמשכת של וורינוסטט כטיפול המרפא הראשון שעשוי להיות בתסמונת RATT לא היה אפשרי ללא הגישה החישובית הייחודית שלנו המאפשרת AI לגילוי תרופות, ושילובו עם מודל מחלה חדשני המחקה באופן נרחב את התכונות של תסמונת רט. גישה חדשה זו-אגנוסטית לגילוי תרופות התבררה כמהירה ויעילה ביותר, ויחד עם יכולות התרגום הטכנולוגיות הייחודיות שלנו, יוצרת עבורנו מודל להתמודד עם מחלות אחרות עם צורך לא ממושב שמצביע על אתגרים אדירים באותה מידה. "
דונלד אינגבר, ד"ר דוקטורט, סופר בכיר ומנהל מייסד WYSS
אינגבר הוא גם ה- פרופסור ליהודה פולקמן לביולוגיה של כלי הדם בבית הספר לרפואה של הרווארד ובבית החולים לילדים בבוסטון, וב- Hansjörg Wyss פרופסור להנדסה בהשראה ביולוגית בבית הספר להנדסה ומדעים יישומיים של הרווארד ג'ון א. פולסון.
פרדיגמה חדשה לגילוי סמים
המפתח לגילויו של וורינוסטט כטיפול פוטנציאלי בתסמונת RATT היה צינור הנמוקד החישובי של מכון WYSS, שאפשר לצוות לחזות מועמדים לתרופות שלא מבוססים על מולקולת יעד ספציפית של המחלה – כפי שעושים רוב גישות התרופות המסורתיות – אלא על שינויים המתרחשים ברשת הגנים כולה במערכות איברים מרובים. ריצ'רד נובאק, דוקטורט, אז מדען צוות בצוות של אינגבר במכון WYSS וכעת מנכ"ל של UNRAVEL וחברים אחרים בצוות פיתחו במקור את NEMOCAD כחלק מהפרויקט של DARPA Thor בהובלת WYSS כדי להיות מסוגלים לזהות מדוע חלק מהמטופלים סובלניים יותר לזיהום עם פתוגנים מאחרים. פרויקט זה במימון DARPA הוביל את הדרך להפגנות מוצלחות אחרות של גילוי תרופות על ידי מכון WYSS בכל אתגרים רפואיים מגוונים, החל מנוירופסיכיאטריה ועד שינה מלאכותית.
כנקודת מוצא לפיתוח טיפול בספקטרום הקליני המלא של הסימפטומים שחוו חולי מחלות רט, הצוות יצר מודל של בעלי חיים קטנים המורכב ממלכדים מהצפרדע Xenopus laevisבה הם השתמשו בטכנולוגיית הנדסת הגנום של CRISPR כדי לייצר מוטציות שונות המפעילות את הגן MECP2 כדי לשקף את אוכלוסיית המטופלים המגוונים. ראשנים המהונדסים הוחזרו מחדש מגוון של תכונות קריטיות של תסמונת רט, כולל עיכוב התפתחותי והתנהגותי, התקפים, כמו גם חריגות במעי, שרירים ומוח. חשוב לציין כי החוקרים יכולים לנתח את המודל החדש הזה של RATT לשינויים בביטוי הגנים, על פני איברים מרובים הקשורים לשינויים נוירולוגיים ספציפיים לתסמונת RATT ולא נוירולוגיים בהתנהגות ובתפקוד הרקמות.
לאחר מכן החוקרים השתמשו ב- Nemocad כדי להשוות בין כל שינויי ביטוי הגנים שהתרחשו אצל ראשנים פגמים MeCP2 לעומת ראשנים בריאים כדי לחזות תרכובות תרופות מבסיס נתונים ציבורי שאוצר על ידי ה- NIH העלולים להפוך את השינויים הפתולוגיים באותה רשתות ביטוי גנים. LINCS, כפי שמכונה בסיס הנתונים, מכיל חתימות ביטוי גנים הנגרמות על ידי יותר מ- 19,800 תרכובות תרופות במגוון גדול של קווי תאים אנושיים, כולל תרופות שכבר אושרו על ידי ה- FDA לטיפול במחלות אחרות. סוג זה של ניתוח עולה בהרבה על ניתוח ביטוי גנים מסורתי, הקובע את שינויי הביטוי של גנים בודדים או קבוצות קטנות יותר של גנים בבידוד מכל שאר השינויים.
"חולים אנושות חולים דורשים גילוי מואץ של אפשרויות טיפול חדשות להפרעותיהם המובנות. מחשוב כיצד רשתות ביטוי גנים שלמות משתנות בצורה מתואמת מאפשרת לנו לחזות אילו תרופות הן הסבירות ביותר לדחוף את הרשת הביטוי הגנים הספציפית למצב שותף. "אז עברנו מרשימת המועמדים שחזו בסיליקולאימות ישירות של המועמדים המובילים in vivo במודל Tadpole שלנו תוך מספר שבועות, והפגין דרך יעילה לזהות מנגנונים טיפוליים לא ידועים בעבר ", הוסיף נובאק.
Vorinostat רשם את הגבוה ביותר ברשימה והפיק את ההשפעות הטיפוליות החזקות ביותר בגבולות הראשונות המהונדסות גנטית, שהראו היפוך מרשים של תכונות המחלה שלהם ברמה של אורגניזם שלם. תסמינים כמו התקפים, תנועות שחייה חריגות הדומות להתנהגויות חוזרות ונשנות בקרב חולים עם תסמונת RATT, כמו גם תסמינים במערכת העיכול והשרירים הודחקו בעוצמה על ידי התרופה; וורינוסטט היה יעיל בהרבה לדיכוי התסמינים הללו מאשר טרופינטיד.
"חשוב לתרגומו לחולים, וורינוסטט גם הפך בעקביות תסמינים מרובים של תסמונת רט במודל עכבר פרה-קליני, אפילו כאשר ניתנו לאחר התסמינים כבר היו בהתקדמות מלאה, אשר טרופינטיד לא הצליח לעשות. מדען צוות WYSS שעבד בשיתוף פעולה הדוק עם נובאק וויניאו בצוות של אינגבר. "באופן מרגש, עם עבודות ניסוח נוספות נוספות, ויורינוסטט הניב תוצאות טיפוליות משמעותיות אפילו כטיפול דרך הפה."
תרופה חדשה, תובנות חדשות
באמצעות תחזיות רשת הגנים שלהם וניתוח מעמיק של התהליכים המולקולריים והתאים שנפגעו במלואנים פגומים MECP2 ובעקבות טיפול בוורינוסטט, החוקרים גילו מה יכול להיות כוח מניע בלתי צפוי של המחלה. MECP2 מקודד חלבון המסדיר את הביטוי של מאות גנים. זה עושה זאת על ידי כריכה לאזורי DNA הנושאים קבוצות מתיל כביכול ויוצרים קומפלקסים עם חלבונים אחרים. סוג אחד כזה של חלבונים ידוע בשם היסטון deacetylases (HDAC), המשנים חלבונים אחרים על ידי הסרת קבוצה כימית קטנה ושונה המכונה קבוצת אצטיל מהם. מצב האצטילציה של חלבונים כמו היסטונים וחלבונים אחרים מווסתים באופן שגוי בתסמונת RATT עקב הפעלה של MECP2.
עם זאת, המחקר של הצוות באורגניזמים שלמים הגדיר מחדש לחלוטין את השקפה זו. הם גילו כי בעוד שההיסטונים במודלים של תסמונת RATT אכן הוחלפו בתאי מוח, הם, באופן מפתיע, היו אצטיליים יתר על המידה ברקמות אחרות שנפגעו מהמחלה, כמו מערכת העיכול (GI). חשוב לציין כי ניתוח הרשת של הצוות ניבא את וורינוסטט להשפיע גם על אצטילציה של א-טובולין, חלבון שממלא תפקידים חשובים בהפרעות עצביות ומחלות אחרות. A-Tubulin מרכיב מבנים ציטוס-שלדיים מגוונים בתאים התורמים באופן ביקורתי לתפקידיהם, כמו ציליות פני השטח המסייעות בהעברת ריר לריאה ובמערכת העיכול.
"במודלים שלנו, א-טובולין בסיליה היה גם היפו-אצטילטי ברקמת המוח אך היפר-אצטילציה ברקמות האחרות כמו דרכי העיכול, אשר מתואמות עם סימני חריגות תפקודיות, כולל דלקת", אמר לין. "Vorinostat הצליח להפוך את דפוס ה- A-tubulin Acetylation המפורסם הזה בשני הכיוונים, מה שאומר לנו כי בטח יש לו יעדים מעבר למשפחת HDAC שעבורם הוא ידוע, וכי תסמונת רט, על פני איברים מרובים, נגרמת על ידי מנגנונים שיש לבחון עוד יותר."
PRESSINCER, שהוקמה על ידי נובאק וויניאול, יחד עם אנגבר ומכון WYSS, חבר הסגל של מייקל לוין, Ph.D., מחבר אחר של המחקר החדש, בונה על וורינוסטט ותגליתו של הצוות במנגנון טיפולי חדש. נובאק אמר כי "אנו נרגשים מאוד להגיע לשלבים קליניים בעקבות מסע הגילוי והתפתחות המהיר הזה ומקווים להיות מסוגלים להשפיע על חייהם של חולי תסמונת RATT בצורה חסרת תקדים".
המחקר נכתב גם על ידי שרוטי קאושל, מייגן ספרי, אריקה גרדנר, סאהיל לומבה, קוסטיאנטין שצ'רבינה, וישאל קשארי, אלכסנדרה דיניס, אניש וסאן, וסנט צ'נדרסקר, טאקקו טאקדה, ראול נילאני, סבגי טורל.
