קבוצת מחקר בינלאומית בהנחיית UMC Utrecht פיתחה ואפיינה שני נוגדנים מהשורה הראשונה החוסמים באופן ספציפי את קולטן IgG בעל זיקה גבוהה FcγRI. הממצאים שלהם פותחים נקודות מבט חדשות עבור אפנון טיפולי של דלקת המונעת על ידי FcγRI במחלות אוטואימוניות כגון דלקת מפרקים שגרונית (RA), זאבת אריתמטית מערכתית (SLE) וטרומבוציטופניה חיסונית (ITP).
FcγRI, הידוע גם בשם CD64, הוא קולטן בעל זיקה גבוהה על תאים מיאלואידים הנקשר לאזור Fc של נוגדני אימונוגלובולין G (IgG). הוא ממלא תפקיד מפתח בהגנה החיסונית על ידי הפעלת תפקודים תאיים כגון פגוציטוזיס וייצור ציטוקינים. בתגובה חיסונית תקינה, FcγRI מופעל על ידי קומפלקסים חיסוניים – צבירי נוגדנים הקשורים לפתוגנים, המסמנים אותם לפינוי. במחלות אוטואימוניות, לעומת זאת, המערכת החיסונית מכוונת בטעות לרקמות הגוף עצמו (כגון חלבוני מפרקים ב-RA, אנטיגנים גרעיניים ב-SLE או טסיות דם ב-ITP), מה שגורם לייצור של נוגדנים עצמיים היוצרים קומפלקסים של מערכת החיסון. קומפלקסים מכוונים שגויים אלה מפעילים את FcγRI שלא לצורך, ומניעים דלקת כרונית ונזק לרקמות לאחר מכן.
המחקר, בראשות פרופ' ז'נט לוזן, דוקטורט מקבוצת המחקר לטיפול בנוגדנים במרכז לאימונולוגיה מתרגלית (UMC Utrecht) ובוצע על ידי המועמדת לדוקטורט Tosca Holtrop MSc, היה מאמץ צוות אמיתי, בשיתוף עם מומחים מאוניברסיטת קיל (גרמניה), המרכז הרפואי האוניברסיטאי של ליידן, אוניברסיטת אוטרכט ואוניברסיטת פרידריך-גרנרנברג ארלנגן (ארלנגן-רנברג).
גילוי של נוגדנים מהשורה הראשונה
במשך למעלה מ-30 שנה, מדענים ניסו לייצר נוגדנים נגד תחום קושר ה-IgG של CD64, אך הזיקה הגבוהה ביותר של הקולטן ל-IgG הפכה את זה לבלתי אפשרי עם טכנולוגיות קודמות. בשילוב שיטת החיסון הייחודית של UMAB עם ספריות נוגדנים חדשניות להצגת פאג'ים, הצוות עקף את האתגר הזה על ידי אי הכללה של אזור Fc של הנוגדנים. זה איפשר להם לגלות שני נוגדנים אילמים ייחודיים של Fc, C01 ו-C04, שנקשרים אך ורק דרך תחומי ה-Fab שלהם ל-FcγRI. ניתוח מבני גביש אישר ש-C01 נקשר בדיוק בתוך אתר הקישור ל-IgG ב-EC2, מה שהופך את הקישור לבלעדי.
זיקה גבוהה ל-FcγRI
מחקרי קשירה כמותיים גילו שלשני הנוגדנים יש זיקה גבוהה יותר ל-FcγRI מאשר ל-IgG אנושי, מה שמאפשר להם לעקור ביעילות IgG או קומפלקסים חיסוניים פתוגניים עד 60 אחוז ולחסום קישור עד 90 אחוז. חשוב לציין, אף אחד מהנוגדנים לא הפעיל את הפעלת FcγRI, הבדל קריטי מנוגדנים מוקדמים יותר נגד FcγRI, שעלולים לעורר בטעות צבירת קולטנים ושחרור ציטוקינים.
לְאַחַר מִכֵּן. an בַּמַבחֵנָה הוקם מודל לטרומבוציטופניה חיסונית, שבו C01 ו-C04 מעכבים ביעילות את נטילת טסיות הדם אופסוניזציה מלהיקשר לתאי חיסון מחולי ITP. בבדיקה פרה-קלינית in vivo מודל ITP, הנוגדנים הפחיתו משמעותית את דלדול הטסיות התלויות ב-IgG. הנוגדנים נבדקו גם ב- an בַּמַבחֵנָה מודלים של דלקת מפרקים שגרונית, שבהם הם עיכבו ביעילות את הקישור של קומפלקס עצמי של נוגדנים חיסוניים של מונוציטים, מקרופאגים ונויטרופילים מתורמים בריאים.
תרופות מועמדות טיפוליות מבטיחות
המחקר מדגים שעיכוב ישיר בתיווך Fab של FcγRI אפשרי ויעיל, ופותח שדרה חדשה לטיפול במחלות אוטואימוניות המאופיינות בקומפלקסים של נוגדנים עצמיים מסוג IgG. על ידי מניעת הפעלה המונעת על ידי קומפלקס חיסוני מבלי להפעיל את הקולטן, C01 ו-C04 מייצגים את הצעד הבא המבטיח לקראת אימונותרפיה ממוקדת וחוסכת דלקות. "אני חושבת שמצאנו את המחט בערימת השחת, לאחר חיפושים של למעלה מעשור ובזכות מאמץ צוות אמיתי", אומרת ג'נט לוזן, החוקרת הראשית של המחקר. "כל שותף מחקר תרם יצירה קריטית, מגילוי נוגדנים וקביעת מבנה ועד בדיקות דגימות של חולים ומודלים פרה-קליניים. רק ביחד נוכל להביא זאת לידי מימוש. הנוגדנים הללו לא רק מספקים כלי ייחודי לחקר ביולוגיה של FcγRI, אלא גם מחזיקים בהבטחה כמועמדים טיפוליים במחלות אוטואימוניות וזיהומיות".
השלבים הבאים כוללים הבשלת זיקה של הנוגדנים כדי לשפר עוד יותר את החסימה והעקירה, כמו גם הומניזציה של הנוגדנים שמקורם בעכבר בתחילה כדי להפחית את האימונוגניות ולאפשר התפתחות קלינית עתידית. הנוגדנים החדשים כבר קיבלו פטנט על ידי Utrecht Holdings, ונערכים מאמצים למצוא שותפים לפיתוח קליני.
