פריצת דרך בסינתזה של מולקולות צמחים מורכבות

כימאים של MIT פיתחו דרך חדשה לסנתז מולקולות מורכבות שבמקור בודדו מצמחים ויכולות להכיל פוטנציאל כאנטיביוטיקה, משככי כאבים או תרופות לסרטן.

תרכובות אלה, הידועות בשם אוליגוציקלוטריפטמינים, מורכבות מתתי מבנים טריציקליים מרובים הנקראים ציקלוטריפטמין, המתמזגים יחדיו על ידי קשרי פחמן-פחמן. רק כמויות קטנות של תרכובות אלו זמינות באופן טבעי, והסנתזה שלהן במעבדה הוכיחה את עצמה כקשה. צוות MIT המציא דרך להוסיף רכיבים שמקורם בטריפטמין למולקולה בזה אחר זה, באופן שמאפשר לחוקרים להרכיב במדויק את הטבעות ולשלוט בכיוון התלת-ממד של כל רכיב כמו גם במוצר הסופי.

עבור רבים מהתרכובות הללו, לא היה מספיק חומר כדי לעשות סקירה יסודית של הפוטנציאל שלהם. אני מקווה שגישה לתרכובות הללו בצורה אמינה תאפשר לנו לבצע מחקרים נוספים".

מוחמד מובסאגי, סופר בכיר ופרופסור, לכימיה, המכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס

בנוסף לאפשר למדענים לסנתז אוליגוציקלוטריפטמינים המצויים בצמחים, גישה זו יכולה לשמש גם ליצירת גרסאות חדשות שעשויות להיות בעלות תכונות רפואיות טובות עוד יותר, או בדיקות מולקולריות שיכולות לעזור לחשוף את מנגנון הפעולה שלהן.

טוני סקוט PhD '23 הוא המחבר הראשי של המאמר, המופיע ב כתב העת של האגודה האמריקנית לכימיה.

טבעות מיזוג

אוליגוציקלוטריפטמינים שייכים לסוג של מולקולות הנקראות אלקלואידים -; תרכובות אורגניות המכילות חנקן המיוצרות בעיקר על ידי צמחים. לפחות שמונה אוליגוציקלוטריפטמינים שונים בודדו מסוג של צמחים פורחים המכונה פסיכוטריהרובם נמצאים ביערות טרופיים.

מאז שנות ה-50, מדענים חקרו את המבנה והסינתזה של ציקלוטריפטמינים דימריים, שיש להם שתי יחידות משנה של ציקלוטריפטמין. במהלך 20 השנים האחרונות חלה התקדמות משמעותית באפיון וסינתזה של דימרים ובני משפחה קטנים אחרים. עם זאת, איש לא הצליח לסנתז את האוליגוציקלוטריפטמינים הגדולים ביותר, שיש להם שש או שבע טבעות שהתמזגו יחד.

אחד המכשולים בסינתזה של מולקולות אלו הוא שלב הדורש יצירת קשר בין אטום פחמן של תת-יחידה אחת שמקורה בטריפטמין לאטום פחמן של תת-היחידה הבאה. לאוליגוציקלוטריפטמינים יש שני סוגים של קישורים אלה, שניהם מכילים לפחות אטום פחמן אחד שיש לו קשרים עם ארבעה פחמנים אחרים. הכמות הנוספת הזו הופכת את אטומי הפחמן הללו לפחות נגישים לעבור תגובות, ושליטה בסטריאוכימיה -; הכיוון של האטומים סביב הפחמן -; בכל הצמתים הללו מהווה אתגר משמעותי.

במשך שנים רבות, המעבדה של Movassaghi מפתחת דרכים ליצור קשרי פחמן-פחמן בין אטומי פחמן שכבר עמוסים באטומים אחרים. בשנת 2011, הם המציאו שיטה הכוללת הפיכת שני אטומי הפחמן לרדיקלי פחמן (אטומי פחמן עם אלקטרון אחד לא מזווג) וכיוון האיחוד שלהם. כדי ליצור את הרדיקלים הללו, ולהנחות את האיחוד הזוגי להיות סלקטיבי לחלוטין, החוקרים מחברים תחילה כל אחד מאטומי הפחמן הממוקדים לאטום חנקן; שני אטומי החנקן הללו נקשרים זה לזה.

כאשר החוקרים מאירים אורכי גל מסוימים של אור על המצע המכיל את שני השברים המקושרים באמצעות שני אטומי החנקן, זה גורם לשני אטומי החנקן להתנתק כגז חנקן, ומותיר מאחוריהם שני רדיקלי פחמן תגובתיים מאוד בסמיכות המתחברים זה לזה כמעט. מִיָד. סוג זה של היווצרות קשר אפשר גם לחוקרים לשלוט בסטריאוכימיה של המולקולות.

Movassaghi הדגים את הגישה הזו, אותה הוא מכנה אסיפה מכוונת דיאזן, על ידי סינתזה של סוגים אחרים של אלקלואידים, כולל הקומוניזינים. תרכובות אלו נמצאות בפטריות ומורכבות משתי מולקולות המכילות טבעת, או מונומרים, המחוברות זו לזו. מאוחר יותר, Movassaghi החל להשתמש בגישה זו כדי לאחוז מספר גדול יותר של מונומרים, והוא וסקוט הפנו לבסוף את תשומת לבם לאלקלואידים הגדולים ביותר של אוליגוציקלוטריפטמין.

הסינתזה שהם פיתחו מתחילה במולקולה אחת של נגזרת ציקלוטריפטמין, שאליה מתווספים קטעי ציקלוטריפטמין נוספים עם סטריאוכימיה יחסית נכונה וסלקטיביות מיקום, בזה אחר זה. כל אחת מהתוספות הללו מתאפשרת הודות לתהליך מכוון דיאזן שפיתחה בעבר המעבדה של מובסאגי.

"הסיבה שבגללה אנחנו נרגשים מזה היא שהפתרון היחיד הזה אפשר לנו ללכת אחרי מטרות מרובות", אומר מובסגי. "אותו מסלול מספק לנו פתרון למספר חברים ממשפחת המוצרים הטבעיים מכיוון שעל ידי הארכת האיטרציה מחזור אחד נוסף, הפתרון שלך מיושם כעת על מוצר טבעי חדש."

"טור דה כוח"

באמצעות גישה זו, החוקרים הצליחו ליצור מולקולות עם שש או שבע טבעות cyclotryptamine, דבר שמעולם לא נעשה בעבר.

"חוקרים ברחבי העולם ניסו למצוא דרך לייצר את המולקולות הללו, ומובסאגי וסקוט הם הראשונים שהצליחו לעשות זאת", אומר סת' הרזון, פרופסור לכימיה באוניברסיטת ייל, שלא היה מעורב במחקר. הרזון תיאר את העבודה כ"טור דה כוח בסינתזה אורגנית".

כעת, לאחר שהחוקרים סינתזו את האוליגוציקלוטריפטמינים המופיעים באופן טבעי, הם אמורים להיות מסוגלים לייצר מספיק מהתרכובות כדי שניתן יהיה לחקור את הפעילות הטיפולית הפוטנציאלית שלהם בצורה יסודית יותר.

הם אמורים להיות מסוגלים גם ליצור תרכובות חדשות על ידי החלפה של תת-יחידות cyclotryptamine מעט שונות, אומר Movassaghi." אנו נמשיך להשתמש בדרך המדויקת הזו של הוספת יחידות cyclotryptamine אלה כדי להרכיב אותן יחד למערכות מורכבות שלא טופלו, כולל נגזרים. זה יכול היה לשפר את המאפיינים", הוא אומר.