מדענים ראו זה מכבר בקטונים (מחלקה כימית בסיסית) ואסטרים (מולקולות הנוצרות כאשר חומצה מגיבה עם אלכוהול) כתיבות אוצר נעולות של אפשרויות. קטונים ואסטרים נמצאים בכל מקום כתוצרי ביניים פרמצבטיים נמצאים בשימוש נרחב לסינתזה של מולקולות תרופות. עם זאת, לשניהם מגבלה קריטית: בדרך כלל, רק שני אתרים ספציפיים בתוך המבנה שלהם – הפחמן הקרבוניל ומיקום האלפא – נגישים בקלות לתגובות כימיות קונבנציונליות. אתרי הפחמן הנותרים מוגנים על ידי קשרי פחמן-מימן (CH) יציבים שאינם יוצרים אינטראקציה בקלות עם זרזים-חומרים שמאיצים תגובות כימיות ומאפשרים למדענים לשנות מבנים מולקולריים. לפיכך, קשרי CH מקשים על שינוי קטונים ואסטרים. אבל כעת כימאים ב-Scripps Research חשפו את המפתח לפתיחת הפוטנציאל הבלתי מנוצל של המולקולות הללו.
הממצאים שלהם, שפורסמו ב טֶבַע ב-8 בינואר, הצג שיטה חדשה המפשטת ומרחיבה את השימוש בקטונים ואסטרים ללא צורך בצעדים כימיים נוספים. על ידי התגברות על העמידות של קטונים ואסטרים לשינויים כימיים, לפריצת הדרך של צוות המחקר יש השלכות על ייצור כימי מהיר ובר קיימא יותר.
קטונים הם הלחם והחמאה של סינתזה כימית, שהיא תהליך בניית מולקולות חדשות ומורכבות ממולקולות פשוטות יותר. הם בסיסיים אך לא מנוצלים כי אתרים ריאקטיביים מסוימים לא היו נגישים עד עכשיו. אסטרים הם גם חיוניים לפיתוח תרופות, מה שהופך את השינוי היעיל שלהם חשוב גם לחדשנות פרמצבטית."
ג'ין-קוואן יו, דוקטורט, סופר בכיר, הפרופסור לכימיה של פרנק וברטה הופ והקתדרה המוסמכת לכימיה ב-Scripps Research
גישה חדשה זו לגישה לקטונים ואסטרים מתבססת על שנים של פיתוח שיטות להפיכת קשרים לא תגובתיים באופן מסורתי לכלים כימיים שימושיים. במשך יותר מעשור, Yu נמצאת בחזית ההפעלה של CH, תהליך המאפשר לכימאים לשבור בקלות רבה יותר קשרי CH חזקים ולהגדיר מחדש מולקולות בדרכים מדויקות. על ידי שימוש בזרזים מיוחדים, מדענים יכולים "להפעיל" את הקשר הזה, ולאפשר להם להוסיף אטומים או קבוצות חדשים למולקולות.
המעבדה של יו כבר פיתחה שיטות לפתיחת קשרים דומים בחומצות, אלכוהול ואמינים, שלוש קבוצות כימיות מרכזיות אחרות קריטיות לסינתזת תרופות. השיטה החדשה עם קטונים – ובמידה מסוימת גם אסטרים – מסמנת את השלב האחרון במסע להרחבת הגישה העוצמתית הזו לכל מחלקות המפתח של מולקולות אורגניות.
למרות שקטונים ואסטרים ממלאים תפקיד מרכזי בסינתזה, הזיקה הנמוכה שלהם לזרזי מתכת היוותה מזמן אתגר עבור כימאים המנסים להפעיל קשרי CH אינרטיים.
"קשרי CH הם חזקים להפליא, והמבנה הטבעי של קטונים ואסטרים מקשה במיוחד על הפניית זרז לאתר הרצוי", מסביר יו.
לקטונים ולאסטרים יש זיקה נמוכה למתכת, ולכן הם אינם נקשרים היטב לזרזים. יתר על כן, קשרי ה-CH שלהם חזקים מאוד ומתנגדים לשינוי. הפרדוקס הזה תסכל מדענים במשך עשרות שנים, ואילץ אותם להשתמש בצעדים נוספים מסורבלים, כמו הצמדת "קבוצות מכוונות" כימיות – כדי לשנות את המולקולות הללו ולהוביל זרזים למקום הנכון. אבל גישה זו הוסיפה בזבוז לתהליך.
יו והצוות שלו פתרו את האתגר הזה על ידי תכנון מערכת זרז ייחודית. בליבה מולקולה מעוצבת במיוחד הנקראת ליגנד אמינו נייטרלי אמינו מוגן, המסייע לפלדיום – זרז נפוץ להיקשר לקטונים ולאסטרים בצורה יעילה יותר. בשילוב עם חומצה חזקה הנקראת חומצה טטרפלואורובורית, מערכה זו מייצבת את הזרז בדיוק מספיק זמן כדי לשבור את קשרי CH בקטונים ובאסטרים, ולפתוח אותם לשינויים.
באמצעות גישה זו, יו וצוותו הצליחו לגרום לתגובות כימיות (כגון ארילציה והידרוקסילציה) המוסיפות אבני בניין מפתח למולקולות כדי להפוך אותן לתפקודיות יותר. שינויים כאלה יכולים לייעל את ייצור התרופות ולעזור בהתאמת תרכובות כימיות מיוחדות, שכן הם מאפשרים למדענים ליצור מולקולות מורכבות ורלוונטיות יותר ביולוגית – ללא התהליכים הרב-שלביים הנדרשים בדרך כלל.
"גישה זו לא רק מעניקה לקטונים ולאסטרים חיים חדשים בסינתזה, אלא היא גם מרחיבה את האפשרויות ליצירת מולקולות עם דיוק ופונקציונליות רבה יותר", מציין יו.
מכיוון ששיטה זו מייעלת את הייצור של תרכובות פרמצבטיות מרכזיות, היא הופכת את התהליך למהיר יותר, זול יותר וידידותי יותר לסביבה. על ידי פישוט הטרנספורמציה של קטון, הגישה של יו מפחיתה פסולת כימית ומתיישרת עם הדחיפה הרחבה יותר לעבר כימיה ירוקה יותר.
אבל ההשפעה של המחקר הזה משתרעת על פני תעשיית התרופות. מעבר לגילוי תרופות, לממצאים יש השלכות על מדעי החומרים, אגרוכימיקלים ואפילו ייצור של פריטים יומיומיים כמו פלסטיק וממיסים.
"קטונים נמצאים בכל מקום – משרף עמיד ועד לאציטון במסיר לק", אומר יו. "בדומה, אסטרים הם מרכיבי מפתח בתרופות כמו אספירין, כמו גם בניחוחות, טעמים ואפילו פלסטיק מתכלה".
המטרה הבאה של יו היא להתאים את המערכת החדשה שלו ליצירת מולקולות כיראליות (תרכובות כימיות העשויות מאותם חלקים אך מסודרות כתמונות מראה זו של זו) – צעד חיוני בייצור מוצרים פרמצבטיים רבים.
"השיטה הזו לא רק מרחיבה את מה שאנחנו יכולים לעשות עם קטונים ואסטרים", אומר יו. "זה פותח מימד חדש של סינתזה כימית, כזה שמחבר חומרים פשוטים יותר למבנים מורכבים יותר ובעלי ערך".
בנוסף ל-Yu, מחברי המחקר, "פונקציונליזציה של קשרי β-C−H של קטונים ואסטרים על ידי קומפלקסים Pd קטיוניים", כוללים את Yi-Hao Li, Nikita Chekshin ו-Yilin Lu מ- Scripps Research.
עבודה זו נתמכה במימון מהמכון הלאומי למדעי הרפואה הכללית (מענק 2R01GM084019).
